中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前,男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000~1/10 000,女孩约为男孩的5~10倍[1]。其对机体的影响主要表现为:由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合,影响患儿的终身高;由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来,世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势,CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题,亟待解决。为此,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识,以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查,首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准[2,3]:(1)第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节,男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速:年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前:骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大:盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题:1.性早熟的年龄界定:性早熟是指女孩在8岁前,男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示,乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势,但初潮年龄仅略为提前,且具有种族和地域差异[4]。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁,非裔女孩<6岁,但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2.性发育的顺序及进程:性发育是一个连续的过程,且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致,性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为:乳房发育,阴毛、外生殖器的改变,腋毛生长,月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始),继而阴茎增长增粗,阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须,出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3~4年,女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似,但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中,对于典型的界定年龄(女孩8岁,男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断,但在重视性发育开始年龄的同时,还应考虑性发育的顺序及进程,性发育顺序或进程异常,可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants),包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时,应警惕以下情况[7,8]:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty):部分儿童在界定年龄前(7~8岁)出现性发育征象,但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty):部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育,但性发育进程迅速,从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速,短期内出现骨龄明显超过实际年龄,由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访,必要时每半年复查骨龄,发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。3.生长加速:在性发育的过程中可出现生长加速,一般女孩9~10岁,男孩11~12岁出现生长加速,但具有个体及种族差异,且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ~Ⅳ期,女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%,而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速,4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速[9]。若缺乏患儿生长速率的资料,则需监测生长情况3~6个月,以进一步评估是否出现生长加速,以及评估是否为快进展型性发育[7]。4.性腺发育评估:女孩盆腔B超:子宫长度3.4~4.0 cm,卵巢容积1~3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233),并可见多个直径≥4 mm的卵泡,提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性,但敏感性稍低(42%~87%),可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一,但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段[7,10]。男孩睾丸:睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径>2.5 cm,提示青春期发育[7]。5.正确评估HPGA功能是否启动:(1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中,LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限,因LH为脉冲式分泌;其水平受检测方法的影响而差异较大;缺乏相应的正常值资料;且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激发试验:GnRH激发试验是诊断CPP的金标准,也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响,不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断,在结果评估的过程中应注意以下问题:①激发药物:激发试验应用的药物为GnRH,所用剂量为2.5 μg/(kg·次),最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍,峰值在60~120 min出现,一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代,则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法:应用不同的方法检测时,诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA),LH峰值> 9.6 U/L(男孩)或> 6.9 U/L(女孩);免疫化学发光法(ICMA),LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此,不同的检测方法,不宜采用同一临界值进行结果评判[12,13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值:LH峰值/FSH峰值≥0.6,考虑青春期启动,但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标,易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中,FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10]。⑤另外,在判断结果时,尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿,在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时,GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等,必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平:性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大,低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/ml)时,应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤[7]。二、病因诊断根据病因CPP又分为:特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后,即应进行CPP的病因诊断,根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测,以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1CPP的分类及病因1.头颅影像学检查排除神经系统异常:CPP以女孩多见,其中80%~90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中,中枢神经系统异常比例约为20%,且年龄越小,影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低,但25%~90%的患儿具有器质性原因,约2/3的患儿有神经系统异常,50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此,对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15,16]。6~8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议,但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。2.排除其他继发性疾病:在CPP的诊断过程中,还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏,是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗,阴囊色素沉着,睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速,骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良,多见于女性,是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征,可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常,还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同,常先有阴道出血发生;乳头、乳晕着色深;血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下;GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展,部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致,呈家族性[18]。患儿2~3岁时出现睾丸增大,睾酮水平明显增高,骨龄明显增速,但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时,下丘脑分泌TRH增加,由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性,TRH不仅促进垂体分泌TSH增多,同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似,甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19,20]。患儿临床出现性早熟的表现,如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等,但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟,好发于2岁前的女童。除乳房发育外,不伴有其他性发育的征象,无生长加速和骨骼发育提前,不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程,但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21,22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查,常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP,应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗,如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术;但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等,则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP,并取得较好临床效果。1.治疗范围:CPP的治疗首先应明确治疗范围,并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征[10,23]:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度);(2)预测成人身高受损者:预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高,骨龄身高<身高的2个标准差(–2s);(3)快进展型青春期:在性早熟界定年龄后开始出现性发育,但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者;(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前,但生长速率亦高于正常,预测成人身高无明显受损的CPP患儿,则不需立即治疗,应定期复查身高和骨龄变化,随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意,目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测,但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。2.GnRHa的药物种类:GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸,即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物,其药效是天然GnRH的15~200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应"),继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节,抑制垂体-性腺轴,使LH、FSH和性腺激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟。3.GnRHa治疗方案:关于GnRHa的用药剂量及用药方案,目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg,此后剂量为80~100 μg/(kg·4周),或采用通常剂量3.75 mg,每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2,3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60~160 μg/(kg·4周);亮丙瑞林的治疗剂量为30~180 μg/(kg·4周),甚至可达350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物,并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7,10,23],但宜谨慎,并注意进一步评估诊断及病情。4.治疗监测:GnRHa治疗过程中,应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等;每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平,以评估性腺轴抑制情况,但监测方法目前尚未形成共识[10,11,12]。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估,必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标:生长速率正常或下降;乳腺组织回缩或未继续增大;男孩睾丸容积减小或未继续增大;骨龄进展延缓;HPGA处于受抑制状态[10,12,23]。治疗过程中若出现以下几种情况,则应注意认真评估诊断,排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血,与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关,但同时应重新评估诊断是否正确,注意排除肿瘤等疾病[6];(2)生长速率显著下降(≤2SDS);(3)骨龄进展迅速。另外,阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现,并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认,但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24,25,26,27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现,终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。在GnRHa治疗过程中,治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降,部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明,可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面,包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变;过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变;GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28,29,30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料,目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH,但需密切监测。5.GnRHa停药时机[10,23]:取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上;骨龄12~13岁(女孩12岁,男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望,医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标,如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标,骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中,以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化,停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6.安全性监测:GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛,但通常短暂轻微,不影响治疗。10%~15%的患儿可出现局部反应,过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3~7 d后可出现少量阴道出血,与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复,促性腺激素以及雌激素水平升高,子宫、卵巢恢复发育。停药后2~61个月(平均12~16个月)可出现月经初潮,且60%~90%的患者出现规律的月经周期,与正常女孩无显著差异,未见有不育的报道[10,31,32,33]。最新大样本横向研究显示,GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似,自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题,需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者[32]。(2)体质量指数(body mass index, BMI)已有资料显示,女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初,BMI即高于正常平均值,长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势,BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比,明显超重的CPP女孩,发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加,但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生,文献报道不一[32,33,34,35]。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34]。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组,但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关,未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状,如痤疮、多毛,伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现,CPP女孩在诊断时,其子宫、卵巢通常增大;在开始治疗3个月后,子宫、卵巢的容积可降至正常范围;停止治疗后,子宫卵巢的容积仍在正常范围,且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现,与健康女性相比,CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加[35]。在一般人群中,PCOS的发生率为5%~10%,而CPP女孩中PCOS的发生率为0~12%[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子,当这些风险因子与CPP同时存在时,是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density, BMD)CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间,由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限,但BMD值没有变化或轻微降低,且治疗停止后,骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。(5)脂代谢有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高,而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早,上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中,部分患儿脂代谢的异常可能更加明显,但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。7.非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限,不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时,单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效,尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体,因不具有"点火效应",且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复,应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。总之,CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行,其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗,同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征,采用个体化治疗方案,并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测,确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)参加本共识制定的专家参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序):陈临琪(苏州大学附属儿童医院);陈瑞敏(福州儿童医院);陈少科(广西妇幼保健院);成胜权(第四军医大学西京医院);程昕然(成都市妇女儿童中心医院);董国庆(南方医科大学附属深圳妇幼保健院);董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院);杜红伟(吉林大学第一医院);杜敏联(中山大学附属第一医院);傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院);巩纯秀(首都医科大学附属北京儿童医院);顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院);何玺玉(军事医学科学院附属医院307医院);黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心);李桂梅(山东省立医院);李辉(首都儿科研究所);李嫔(上海交通大学附属儿童医院);李堂(青岛大学附属医院);梁黎(浙江大学附属第一医院);梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院);梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院);刘戈力(天津医科大学总医院);罗飞宏(复旦大学附属儿科医院);罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院);马华梅(中山大学附属第一医院);邱正庆(北京协和医院);王伟(郑州大学附属第三医院);卫海燕(郑州市儿童医院);辛颖(中国医科大学附属盛京医院);熊晖(北京大学第一医院);杨凡(四川大学华西第二医院);杨艳玲(北京大学第一医院);杨玉(江西省儿童医院);叶军(上海交通大学医学院附属新华医院);于宝生(南京医科大学第二附属医院);张璧涛(香港大学玛丽医院);张星星(中南大学湘雅二医院);张知新(北京中日友好医院);朱岷(重庆医科大学附属儿童医院)(参考文献:略)
身材矮小矮身材(short stature)是指在相似生活环境下,同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差(-2SD)或低于第3百分位数(-1.88 SD),其中部分属正常生理变异。身材矮小不仅影响到国民健康素质,还直接影响个人升学、招工、参军及婚姻;一些身材矮小者,由于自身生理上的缺陷,加上社会上的种种偏见和歧视,身心发育受到很大影响,进一步加剧了身高发育的恶性循环。如何促进身材矮小者长高,不但是一个医学问题,也是人们关注的社会问题。因此对于矮小患儿应当早期作出正确诊断、给予适当治疗及合理建议,解除其忧虑,促进健康成长。一、发病机制生长是儿童时期一个重要的生物特征。正常情况下,儿童的生长发育是沿着遗传所确定的自身轨道进行,即按照一条正常的生长曲线生长。儿童在生长过程中每一个阶段都受遗传、环境及营养因素的影响,任何一种不良因素都可导致生长速度减慢或停滞,偏离正常轨道,最终可导致身材矮小。二、病因各年龄段儿童生长障碍的病因略有不同,现分述如下。(一)新生儿期生长障碍常由于胎儿期各种因素造成,包括:1.足月小样儿(SGA)最为多见。出生体重低,与胎龄不相称,比同龄小儿的平均体重低两个标准差;或足月儿出生体重≤2500g。出生后可无生理性体重下降,生长曲线始终落后于正常儿,青春期往往延迟。2.染色体畸变可因由遗传或宫内不良因素影响了生殖细胞而引起。患儿多有不同程度的多发畸形或智力低下。宫内不良因素包括病毒感染、放射线辐射、抗肿瘤药物的使用,父、母年老等因素。3.骨骼畸形先天性佝偻病、软骨营养不良、成骨不全及其他家族性遗传性或原因不明者。(二)婴儿期生长障碍1.同新生儿期各种疾病。2.先天性心脏病。3.营养不良、各种原因引起的佝偻病。4.慢性消化道疾病。5.慢性感染,如结核病、尿路感染等。6.早老症。7.先天性甲状腺功能减退。8.某些先天性代谢性疾病如胱氨酸病、酪氨酸病、地中海贫血,镰状细胞贫血等。(三)幼儿及儿童期(学龄前期及学龄期)生长障碍1.多与新生儿期、婴儿期生长障碍的病因相同,当时未被发觉或病因未能被纠正。2.慢性疾病影响生长。(1)慢性肝病长期胆汁性肝硬化、寄生虫病等。(2)慢性肾脏病如长期蛋白尿,脓尿引起营养不良。3.先天代谢性疾病代谢缺陷病常在此年龄期出现症状,主要为一些累及肝、肾先天性代谢障碍性疾患,如糖原代谢病、胱氨酸病、肾小管酸中毒、肝豆状核变性,黏多糖代谢病,糖原累积症,各种类脂质沉积病、各种氨基酸尿症,范可尼综合征,肾小管酸中毒,Bartter综合征等。4.各种垂体性侏儒症。(四)青春前期生长障碍。1.与幼儿及儿童期的生长障碍原因相同,当时未被纠正者或未认识者。2.内分泌-代谢障碍疾病此期生长障碍更为明显,除前述各种疾病外,尚有下列疾病:(1)劳-蒙-毕综合征。(2)贝-韦综合征,又称为肥胖呼吸障碍综合征。3.假性甲状旁腺功能减退症。4.后天性甲状腺功能减退症。5.糖尿病长期未能控制。6.医源性皮质醇增多症。(五)青春期生长障碍青春期应伴有第二次生长的飞跃,与性腺发育有关。此期生长发育障碍除相同于以前各期的各种因素外,尚有因性发育障碍而引起的矮小表现。1.某些染色体异常疾病在此期始出现临床表现,如女性的先天性卵巢发育不全(Turner综合征)。2.先天性遗传性疾病如单纯性侏儒(生长激素缺乏);混合性垂体性侏儒(伴垂体促性激素缺如,亦可散发),家族性矮小伴性发育延迟。3.内分泌障碍真性性早熟(男,女),由于骨骼过早闭合以致身材矮小。4.原因不明者如Noonan综合征。三、诊断所有小儿均应定期作体格测量,凡身长低于同年龄同性别正常儿童两个标准差或低于第3百分位者应进行动态纵向监测。通过收集病史,体格检查及相关检验资料,逐步分析,排除其他疾病,得出确切诊断。(一)病史1.家族史很多遗传性疾病伴有生长障碍。故应了解上一代的血缘关系和直系亲属的体型特点及有无遗传病。2.母亲妊娠孕期前3个月内曾否患过TORCH感染(弓形虫、风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒以及其他感染)。母亲有无内分泌疾患,如甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、糖尿病等;孕期有无妊娠中毒症,孕期营养状况。有无服用各种激素如甲状腺素、肾上腺皮质素及胰岛素等历史,或接触其他致畸因素。3.围产期情况胎盘情况、双胎、多胎,异常分娩史。新生儿期窒息史,围产期重型黄疸、感染、颅内出血史。4.个人及生长发育史出身体重及身长、是否早产,喂养情况。出牙、囟门闭合、开始走路的时间,身长、体重增长速度,何时开始身长增长变慢。神经精神发育情况。5.既往疾病史有无慢性胃肠道、心、肝、肾脏等疾病史。有无长期发热、结核病等历史。(二)体格检查1.体型身体各部比例,如下部量与上部量的比例。2.面容检查前额及眼眶在面部所占比例较大,眼距宽窄、眼裂大小、鼻梁平坦否等。3.智能情况怀疑有智能落后需作智力测试。4.体格测量(1)当前身高和体重的测定值和百分位数。(2)身高年增长速率(至少观察3个月以上)。(3)根据其父母身高测算的靶身高。(4)BMI值。(5)性发育分期。(6)牙齿萌出时间、数目、排列。(三)实验室检查1.常规化验如血常规、尿、粪常规检查。2.血清生化检查肝功能、肾功能检测,疑诊肾小管酸中毒者宜作血清电解质、血气分析。为排除亚临床甲状腺功能低下,应常规检测甲状腺激素水平。3.骨龄判定骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程,是评估生物体发育情况的良好指标。骨龄即是各年龄时的骨成熟度,是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法和TW3法。正常情况下,骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间,落后或超前过多即为异常。4.特殊检查(1)特殊检查的指征:①身高低于正常参考值2个SD,或低于第3百分位数;②骨龄低于实际年龄2岁以上;③身高增长率在第25百分位数(按骨龄计)以下,即:<2岁儿童<7cm/年;4、5岁至青春期儿童<5cm/年,青春期儿童<6cm/年;④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现;⑤其他原因需进行垂体功能检查者。(2)生长激素-胰岛素样生长因子I轴(GH-IGF-I)功能测定:①以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用,多数都直接采用药物刺激试验,兴奋垂体生长激素分泌,其过程均为下丘脑介导,而非直接作用于垂体。所用药物分为两大类,第一类:为兴奋生长激素释放激素分泌的药物,如可乐定、多巴胺、阿片类。第二类:精氨酸、胰岛素、溴吡斯的明、γ氨酪酸、去甲肾上腺素。GH峰值在药物刺激试验过程中<5μg/L即为生长激素完全性缺乏(GHD);介于5~10μg/L之间为部分缺乏(pGHD);>10μg/L则属正常。由于任何一种刺激试验都有15%的假阳性率(指GH分泌低下),因此,必须在两项刺激试验结果都不正常时,方能确诊GHD。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验:一种抑制生长激素释放的药物(胰岛素、精氨酸、溴吡斯的明)与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合;可以分2天进行,也可一次同时给予(联合刺激)。胰岛素试验不仅可靠,而且可以同时测定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能,按0.075U/kg剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖,但仍需密切观察,对少数出现低血糖症状者即刻静注25%~50%葡萄糖,仍可继续按时取血样检测GH。由于下丘脑病变所致的GHD患儿的垂体功能是正常的,生长激素释放激素(GHRH)可以促使垂体正常分泌GH,因此,GHRH试验一般不用于诊断,而常用于区别病变部位位于下丘脑抑或垂体。可乐定试验中可能出现疲乏、嗜睡等症状,少数有恶心、呕吐;溴吡斯的明可能引起腹痛,一般多可耐受,严重者可予以阿托品肌注,但可能会影响检测结果。②胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)测定。两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高,且与营养等因素相关,各实验室应建立自己的参比数据。(3)IGF-I生成试验:对疑为GH抵抗(Laron综合征)的患儿。可用本试验检测GH受体功能。①方法一:按0.075~0.15U/(kg·d)每晚皮下注射基因重组人生长激素(rhGH)1周,于注射前、注射后第5和8天各采血样一次,测定IGF-I;②方法二:按0.3U/(kg·d)每晚皮下注射rhGH,共4天,于注射前和末次注射后各采血样1次,测定IGF-I。正常者的血清IGF-I在注射后会较其基值增高3倍以上,或达到与其年龄相当的正常值。(4)其他内分泌激素的检测依据患儿的临床表现,可视需要对患儿的其他激素选择进行检测。(5)下丘脑、垂体的影像学检查:矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查,以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。(6)核型分析:对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。四、鉴别诊断(一)一般鉴别1.区别生长障碍为先天性及后天性疾病如营养不良维生素D缺乏性佝偻病及慢性疾病所致者,多有喂养不当、护理不佳及有关慢性疾病的临床症状及体征,且出生时身长多正常。经适当治疗,身长多能赶上同龄儿。2.区别先天性非遗传性疾病与先天性遗传性疾病先天性非遗传因素多与母亲孕期各种不良因素如孕早期感染、用药、接触致畸原、营养缺乏及不良情绪等有关。此类患儿多于出生时或生后不久被发现,有可能找出致病因素。如为遗传性疾病所致,可根据家系中有类似患者,常伴有某种遗传病的特殊表现,可通过特殊检查(如染色体核型及酶测定)确诊。3.确定是否为社会精神因素所致的身材矮小根据英国的一组资料,身材矮小儿仅15%系由于器质性疾病,以85%均系正常矮小儿;另一组资料提出仅30%身材矮小为器质性因素(以生长激素缺乏最常见),其他均为功能性障碍。以上两组资料均提出在非器质性矮小儿中,约1/3系情感剥夺性侏儒症。此类患儿可因父母之间,父子之间和(或)母子之间关系不正常,小儿情绪受到压抑,从而影响了生长发育。(二)常见身材矮小的疾病1.家族性矮小体型此种情况与家族的体格类型有关。患者身长虽有一定程度的不足,但其生长率、骨和牙齿的发育及性成熟均正常。2.体质性生长发育延缓或青春期延迟常有家族性,多见于男性。临床特点为出生体重及身长正常,骨骼生长与性发育比正常延缓,但智力正常,且无内分泌或全身慢性疾病的证据。至青春期骨骼即迅速生长,性成熟而达正常人标准,即可确定诊断。早期常不易与原基性侏儒症或垂体性侏儒症相区别,鉴别的根据为原基性侏儒症最终成人身高低于正常;垂体性侏儒症除骨骼及性腺发育不全外,尚有垂体其他功能障碍。3.“原基性”矮小体型“原基”有原始、原发之意,表示目前对其病因尚不清楚,有以下类型:(1)宫内发育迟缓(IUGR):由于胎盘功能减退或由于宫内感染致使胎儿宫内营养不良,导致出生时体重在同胎龄儿的体重的第10百分位数以下或相当于同胎龄儿平均体重的两个标准差以下。此种小儿以足月者占多数,但亦可发生于早产儿或过期产儿,所以称为小于胎龄儿更为恰当,此种小儿身长、体重发育始终低于正常儿。(2)原基性侏儒症:本病患儿出生时体格较小,生后生长缓慢、但骨龄大致正常,骨骼比例适当,外貌及智力发育与年龄相等。青春期发育正常,且有生殖能力。甲状腺与肾上腺皮质功能正常。(3)原基性侏儒症伴其他畸形:患者除表现有原基性侏儒症的症状外,少数患者可伴其他畸形,如小头畸形、两眼距宽,耳及颈畸形,先天性心脏病,严重智力发育障碍,类早老症等。(4)原基性矮小伴早老症:此症甚少见,患者出生时正常,但早期停止生长发育,显著矮小,而骨骼比例及骨龄正常。另一特者征为早老现象,青年时代即开始衰老,且迅速发展至貌如老人,故有“小老头”之称。本病病因未明,可能与遗传有关。4.内分泌疾患(1)甲状腺功能减退性侏儒症:此症可能为散发性或地方性,先天性或获得性。在小儿常为先天性、散发性。其发病原因有先天性甲状腺发育不良,先天性甲状腺素合成缺陷,促甲状腺激素释放激素(TRF)不足(下丘脑病变),促甲状腺激素(TSH)不足(垂体病变)或妊娠妇女服甲状腺药物。地方性者见于饮食缺碘的地方,新中国成立后采用食盐碘化后,发病率已显著降低。婴儿期发病者称克汀病,年长儿发病为黏液性水肿。甲状腺素缺乏直接影响脑组织及骨骼发育。如未及时治疗,常造成智能落后及侏儒症,出生后3个月以内治疗者小儿生长发育可完全正常。本病诊断要点是:1)疾病诊断:新生儿期出现现呼噜呼吸声,黄疸持续不退,喂养困难,便秘及反应迟缓等应疑为此病。上、下部量比例保持婴儿型,特殊面容如眼睑肿、眼裂小、鼻梁塌、鼻翼大、鼻孔朝前,舌大伸出口外、唇厚、腹大。脐疝、张力低下等。本病应该早期诊断以便早期治疗。怀疑者宜早作血清蛋白结合碘,新生儿正常值315~1103nmol/L(4~14μg/dl)。X线摄片股骨远端及胫骨近端不见骨骺中心。见有骨骺生长不良现象有助于早期诊断。作T4测定生后头两周内低于9.8μg/dl,或在第2周低于8.2μg/dl。2)病因诊断:为鉴别病变是原发于甲状腺或继发于下丘脑或垂体,可测TSH。甲状腺本身病变,出生三日后测TSH超过20U/ml。若病变在下丘脑或垂体时则TSH降低。3)鉴别甲状腺发育不良与甲状腺素合成障碍:甲状腺发育不良者甲状腺不能摸及。用131I扫描可探查到残存的或异位的甲状腺。甲状腺素合成缺陷者常有甲状腺肿,如有家族史则更有助于诊断,属常染色体隐性遗传。如需对合成酶的各个环节进行分析,可作131I摄取试验,高氯酸盐释放试验及去卤素酶作用试验等。先天性甲状腺功能低下症发病率并不低,约为1/6000~1/10 000,故在新生儿生后3~5天期测TSH及T4进行筛查。(2)垂体性侏儒症:采用严格的诊断指标,各种不同程度的生长激素缺乏中半数为原发性(极少数为家族性,为常染色体隐性遗传)。继发性者较少,多因垂体或其周围组织的病变,包括肿瘤(颅咽管瘤、视交叉或下丘脑的胶质瘤垂体黄色瘤等)、感染(脑炎、脑膜炎、结核病)血管病变,外伤及X线损伤等所致患者常因垂体分泌生长激素不足以致发育迟缓。其中多数病例有垂体促性激素分泌不足,部分病例也有促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌不足,以致有关内分泌功能障碍。原发性垂体性侏儒症伴多种激素缺乏多见于男孩,单纯生长激素缺乏男、女均可见。初生体重正常,最初1岁、2岁生长发育也正常,自3岁、4岁开始,体格发育较同龄小儿缓慢,年龄越大,落后越明显,但智力发育多数正常。由于肿瘤或其他原因所致的继发病例,发育障碍开始年龄与骨龄一致,一般发病年龄较原发病例大。如脑肿瘤,可见颅内压增高和视神经受压迫的症状及体征,如头痛、呕吐、视野缺损或缩小,视神经萎缩或水肿。由于神经垂体或下丘脑受损者可有多饮、多尿,X线颅骨照片显示蝶鞍扩大及破坏,MRI可显示病变部位。患儿外观比实际年龄小,身体各部比例对称,骨骼发育明显迟缓,骨骺融合时期常延迟,骨龄落后,下颌骨较小。出牙晚、颈短而细、胸较窄。手足也较小。大多数患儿性腺发育不全,第二性征也缺乏或低下,往往成年后仍保持儿童面貌,发声尖锐如童音。至青春期测尿内促性激素含量极少,则可与其他性腺发育不全的疾病相鉴别,如先天性卵巢发育不全症,促性激素排出量经常增高,在先天性睾丸发育不全综合征中亦大多数增高。某些患儿可因垂体促甲状腺激素分泌不足而引起蛋白结合碘低下及胆固醇增高等血清生化异常,但临床上多无甲状腺功能减退症状;部分患者可由于促肾上腺皮质激素分泌不足而出现低血糖发作,甚至发生晕厥,尿内17羟类固醇与17酮类固醇排出量都减低。(3)先天性卵巢发育不全综合征(Turner syndrome):是由于女性缺乏一条X染色体导致身材矮小、卵巢不发育或发育不良引起原发性闭经、颈蹼、肘外翻等异常的一种临床综合征。确诊依靠X染色质检查。本病发病率为1/2500。主要的症状和体征是幼稚外阴、原发性闭经、不孕、乳房发育不良、智力低下、身材矮小、有颈蹼、肘外翻,部分病有内脏畸形如先天性心脏病、肾脏病、结肠闭锁、色盲等。发育期患儿尿中促性腺激素排量增高,尿17酮类固醇轻度降低。常见染色体核型包括:①X染色体单体型:45,XO,临床最为常见,具有本病典型临床表现;②嵌合型:主要为45,XO/46,XX;也可见45,X/47,XYY等核型;③X染色体结构畸变型:包括一条X染色体长臂和(或)短臂缺失,或存在X等位染色体,如46,XiXq或46,XiXp,或伴有Y染色体异常,如46,Xi(Yq)等。5.骨骼系统疾患佝偻病(1)维生素D缺乏性佝偻病多见于婴幼儿,多为轻、中度患者,少部分重症患者可有多数性骨骼畸形及侏儒症。根据发病年龄,喂养史、发育史,血清磷、钙、碱性磷酸酶及25(OH)D3水平检查及X线片不难确诊。(2)肾性佝偻病a.各种慢性肾脏病所致肾性佝偻病:如慢性肾炎、慢性肾盂肾炎、肾积水、多囊肾等均导致肾功能减退,不能合成l,25-二羟骨化醇,影响肠道钙吸收和骨骼释放(低钙血症),以及磷大量储积,引起肾性佝偻病。患儿身材矮小。应用1,25二羟D3(骨化三醇0.25μg/d)治疗有效。b.家族性遗传性低血磷性抗D佝偻病:为肾小管磷重吸收原发缺陷,多为伴性不完全显性遗传,常有家族史而无维生素D缺乏的病史。佝偻病的症状多于1岁后出现,而且2~3岁以后仍有活动性佝偻病的临床表现。低血磷型患者血钙正常,血磷低,尿磷增高,一般治疗剂量的维生素D无效。治疗需终身口服中性磷合剂并给大剂量维生素D,或1,25(OH)2D3,每日0.5μg。本病与低钙血症性抗D佝偻病的区别是后者血磷正常而血钙减低,晚期常发生手足搐搦症,且本型较低血磷型少见。c.维生素D依赖性佝偻病:又称为遗传性假性维生素D缺乏症,呈常染色体隐性遗传,患儿父母亲近亲婚配较多见。临床表现与维生素D缺乏佝偻病相似,常在2岁以前开始出现肌无力、衰弱、生长迟缓、腕和踝关节变厚、头骨前额宽而凸,肋骨有佝偻病样串珠,骨变形弯曲、易发生骨折、人工手足搐搦征和面神经征阳性,可有智力发育不全。患者血钙常低于2mmol/L(8mg/dl),可出现手足搐搦和惊厥,血磷一般正常或稍有增减。由于低钙血症,血浆中甲状旁腺激素增多。肾小管重吸收氨基酸减少,患儿出现氨基酸尿,尿cAMP(腺苷酸环化酶)排出增多。可有高氯血症和轻度酸中毒。X线所见与维生素D缺乏相似。口服钙剂联合维生素D治疗效果显著.近年来将本病分为二型:Ⅰ型为肾脏1-羟化酶缺陷,使1,25(OH)2D3合成障碍,血中25(OH)D3浓度正常;Ⅱ型为靶器官受体缺陷,血中1,25(OH)2D3浓度增高。Ⅰ型给予1,25(OH)2D3治疗可获痊愈。Ⅱ型采用大剂量l.25(OH)2D3和钙剂治疗使部分佝偻病表现缓解。d.远端肾小管酸中毒:肾小管碳酸酐酶形成障碍,氯离子分泌不足,以及尿中丢失大量钠、钾、钙,继发性甲状旁腺功能亢进,骨质脱钙,出现佝偻病症状。本病多在婴儿期出现症状,未经适当治疗的儿童常出现严重活动性佝偻病表现,维生素D疗效不明显,畸形明显,身材矮小。还有代谢性酸中毒、碱性尿,常有低钙血症、磷、钾,常伴低钾血症状,血氯增高。e.多发性肾近曲小管功能不全(范可尼综合征):本病为常染色体隐性遗传病。由于肾小管转运功能障碍,正常由肾小管回收的物质和葡萄糖、氨基酸及碳酸氢钠和阳离子氢、钙及钾从尿中大量排出而发生酸中毒、低钾血症和低磷血症,进而引起重型佝偻病或骨质疏松,同时伴有体内胱氨酸大量存留,称为胱氨酸累积症。(3)先天性成骨不全:本病为常染色体显性遗传病。易骨折、蓝巩膜和耳聋为三大临床特征,可分为三型:①胎儿型最为严重,多于宫内死亡或生后不久死亡。颅骨骨化不全,产前或生后即有多发性骨折。②婴儿型比较常见,出生后即可有骨折,4~5岁后骨折频繁,轻微外伤即可引起骨折。常见蓝色巩膜。③少年型程度最轻,出生时无骨折,但儿童期易于骨折,X线检查可见长骨细长,骨折愈合后骨呈弯曲畸形。(4)软骨发育不良:呈常染色体显性遗传。主要是长骨干骺端软骨细胞形成障碍,影响骨的长度,但骨膜下成骨不受影响,宽度仍可增加,则形成四肢短,躯干相对长的不匀称矮小畸形。患儿出生时即可有体态异常,如四肢短粗,躯干较长,垂手不过髋关节,手指粗短、各指平齐。头围较大、前额突出、马鞍形鼻梁、下颏前突。腰椎明显前凸,臀部后凸。下肢常向内弯曲。X线可见骨短,弯曲度增加,两端膨大。大多数患儿死于胎儿或新生儿期,少数存活至成人。(5)慢性全身性疾病所致矮小:慢性全身性疾病可以影响生长发育,神经系统疾病可损伤下丘-垂体功能,使生长激素分泌减少,或因血中生长激素介质含量减低,从而引起侏儒症。其中常见者为结核病、血吸虫病、华支睾吸虫病,慢性疟疾、先天性心脏病或风湿性心脏病、慢性肺部感染、慢性肠炎、吸收不良综合征,慢性肝、肾病及脑炎、脑膜炎后遗症及应用皮质激素治疗等,皆可引起生长落后或青春发育延迟。诊断主要依靠原发病的特征。7.先天性代谢性疾病(1)糖原累积症(GSD):本病为常染色体隐性遗传病。根据不同酶的缺陷及主要临床表现将本病分为肝型(8种亚型:0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅻ);肌肉型(4种亚型:Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ);心型(即Ⅱ型)。其中以Ⅰ型糖原累积症(Von Gierke病)最常见。本病是由于肝、肾等细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,糖原分解障碍导致糖原累积在各种组织中,肝、肾脏显著肿大,肝脏甚至可大至左腹上部,表面光滑,无压痛、不伴黄疸。一般婴儿期无明显症状,随年龄渐长,低血糖症状逐渐显现。严重病例在新生儿期即发生脱水、酸中毒。有时可有脾大,但程度较轻。其次是全身发育迟缓,形成侏儒状,但面容丰满。智力发育不受影响。肌肉无力,走路困难,易于疲倦。本病一般在1岁内起病。四川大学华西第二医院1977~1981年五年间共收治本型患者12例。有一家兄、妹发病的情况,符合常染色体隐性遗传方式。心型及肌肉型较少见。(2)黏多糖病:此病为黏多糖先天代谢性障碍,呈常染色体遗传,属溶酶体贮积病范畴。分为12种亚型。Ⅰ型(承留病)及Ⅳ型(摩固病)较常见。Ⅰ型患者出生后早期体格发育正常,6个月~2岁开始出现侏儒状态,智力与语言发育均明显落后,面部表情呆钝,皮肤略厚,似黏液水肿。汗毛特多,头发粗而多,眼裂略小,鼻根部平坦,鼻孔高悬于厚唇之上,口常张开,舌厚大,常伸于口外。耳位低,听力障碍,颈短。半数病例肝大。全身骨骼多种畸形。诊断依据典型X线骨骼变化外,尚可在周围血、骨髓的白细胞及尿内查见黏多糖酸证实。可通过检测缺陷酶确诊(Ⅰ型检测α-L-艾杜糖苷酸酶;Ⅱ检测硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶;Ⅳ检测半乳糖胺-6-硫酸酯酶及β-半乳糖苷酶)。8.情绪因素引起的矮小(或精神社会矮小体型)在美国及英国有相当一部分小儿,由于精神上的剥夺伴随运动功能及性格发育的紊乱,可以导致矮小。某些患者确有营养不良的因素,但另一部分患者营养不足并不是本病的主要因素,此类患者尽管个头小,但食欲异常旺盛,而骨骼发育却显著落后,有时还伴有多饮、多尿,部分患儿出生体重正常。生长变慢以前,发育正常。在婴儿期,常有喂养困难,睡眠不安,家庭中常可找到情绪紊乱的因素。在睡眠状态下,通过药物刺激,血浆生长激素水平降。把患儿放于寄养家庭或改变自己家中的精神及情绪环境。小儿体格及行为发育可见明显增进,而食欲及摄入量反可见减少。其他如2l-三体征、先天性脑发育不全、核黄疸、脊柱结核等均可导致侏儒症。9.综合征(1)Laron综合征是由于生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)基因缺陷所致,呈常染色体隐性遗传。Laron综合征的主要临床特征为生后严重生长落后伴特殊面容,血生化特点为生长激素升高(GH)、胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin growth factor binding protein-3,IGFBP-3)降低。(2)Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome,PWS)是一种罕见的肥胖综合征,发病率约为1/25 000,PWS的分子遗传学基础是15q11-q13位点父源染色体上的候选基因表达缺失。临床以多食、肥胖、身材矮小、发育迟缓、出生后低张力、性腺功能低下以及生长激素缺乏为特征。临床表现随年龄增长而变化:胎儿期及新生儿期以胎动少,婴儿肌张力低下,哭声弱,喂养困难为主要表现;婴幼儿期患儿生长发育不良,运动语言发育差;儿童期因多食导致肥胖,呈矮胖外观,认知功能损害参差不齐;青春期以肥胖、性腺发育不良,学习困难为特征。(3)Silver Russell综合征:又称为不对称身材-矮小-性发育异常综合征(asymmetry short statue variations in sexual development syndrome),临床表现多样,以小于胎龄儿和(或)生后持续矮小、颅面畸形、肢体不对称伴四肢细、先天性小指侧弯为特征,严重低BMI,身高落后程度较骨龄落后程度更明显。部分患儿可检测到染色体11p15印记缺陷,可尝试使用生长激素改善身高。五、身材矮小的治疗(一)矮身材儿童的治疗措施取决于病因精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素消除后,其身高增长率即见增高,日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。(二)生长激素生长激素是美国FDA认证的治疗儿童矮小唯一有效药物,矮小儿童都可以使用(包括了生长激素缺乏和不缺乏者),目的在于:①儿童期:加快生长速率,改善身高。②青少年期:保证身高的获得。③最终成人身高正常化、减少矮身材相关的负面行为。随着基因重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)临床应用经验的大量累积。目前FDA批准的rhGH适应证包括:1985年生长激素缺乏(GHD)1993年慢性肾衰竭1996~1997年先天性卵巢发育不全2000年Prader-Willi综合征2001年小于胎龄儿2003年特发性矮身材,即:①原因不清但非GH缺乏者;②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SDS(标准差standard deviation)以上;③预期成人期终身高在-2SDS以下。1.剂型国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种,后者的增长效应稍好。2.剂量生长激素的剂量范围较大,应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量为0.1~0.15u/(kg·d)(每周0.23~0.35mg/kg);对青春发育期患儿、Turner综合征患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15~0.20u/(kg·d)(每周0.35~0.46mg/kg)(注:WHO标准生长激素1mg=3.0u)。3.用法每晚睡前皮下注射1次,常用注射部位为腹部脐周、大腿中部1/2的外、前侧面,每次注射应更换注射点,避免短期内重复注射导致皮下组织变性。4.疗程生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定,通常不宜短于1~2年,过短时,患儿的获益对其终身高的作用不大。5.重组人生长激素的不良反应偶见注射部位疼痛、发麻、红肿等,多能耐受。少数患者治疗过程中可能发生甲状腺功能低下,应及时纠正,以免影响疗效,应定期检查T3、T4、TSH。偶见血糖增高,偶见关节疼痛及其他钠、水潴留症状,降低GH剂量可缓解或消除,对于颅内肿瘤或有颅内伤史患者,使用GH时,必须注意定期复查。(三)中药治疗祖国医学对身材矮小的治疗有其特点。主要采取辩证施治的方法,根据疾病的轻重缓急,在照顾整体与局部的基础上,或治其标,或治其本,或标本同治。因人制宜、因地制宜、因时制宜,从而获得较好的治疗效果,促进身高的增长。(四)其他治疗1.人生长介素和生长激素释放因子(1)人生长介素:生长激素对骨骼的作用是通过生长介素完成的。在治疗侏儒症时生长介素更为直接,不但对生长激素水平升高、生长介素减低的Laron型侏儒症有效,对生长激素不能促进生长介素合成的患者也可能奏效,是目前治疗垂体性侏儒症的一个有希望的药物。(2)生长激素释放因子:为下丘脑分泌的一种激素,具有刺激脑垂体分泌生长激素的作用。目前,生长激素释放因子的结构已搞清楚,并能人工合成。许多特发性垂体性侏儒症对生长激素释放因子有反应,说明病变不在垂体本身,而在下丘脑,生长激素释放因子不但在垂体功能检测上起作用,因它能直接刺激生长激素的释放,故在治疗上也有重要作用。2.垂体多种激素缺乏治疗应补充相应的激素。如甲状腺功能低下时给予甲状腺激素;如促性腺激素缺乏,至青春期开始(男16岁,女14岁)可加用性激素。3.其他药物①疗程中应注意钙、微量元素等的补充,以供骨生长所需。②蛋白同化激素:常与生长激素并用治疗Turner综合征,国内大多使用司坦唑醇(stanozolol,康力龙),常用剂量为0.025~0.05 mg/(kg·d),需注意骨龄增长情况。③胰岛素样生长因子I(IGF-Ⅰ)、性腺轴抑制剂(GnRHa)、芳香酶抑制剂来曲唑(letrozole)等亦曾被用于治疗矮身材,国内目前尚无足够资料分析,故不建议常规应用。六、身材矮小的随访所有确诊矮身材的患儿都应进行长期随访。使用生长激素治疗者每3个月应随访1次:测量身高(最好测算ΔSDS),评估生长速率,与治疗前比较。若治疗有效,第一年身高至少增加0.25 SDS。此外,还要进行IGF-Ⅰ、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测,以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况,按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。图文改编自:《儿科症状鉴别诊断学》(第3版)
谈到儿童矮小,很多家长首先想到的是“晚长”或“营养不良”,或是否是缺钙、缺锌、缺乏维生素等?但很少有人想到是否会缺乏生长激素。生长激素是专门“管”生长的,生长激素缺乏,肯定影响长高。近几十年来,由于国民经济的飞速发展,儿童营养状况和居民的膳食结构发生了翻天覆地的变化。现在的儿童,发育年龄普遍比上一代人早,虽然发育时间上还是有早晚之分,但“上大学还长个的”现象越来越少了;因为吃不饱而造成营养不良就更少见了。其实,轻度有营养不良,对身高影响并不明显,轻度营养不良,首先是变瘦,长期较严重的营养不良,才会影响长高。引起矮小的原因很多,要治疗必须查清病因,做出正确诊断,然后再考虑如何治疗。矮小儿童,首先拍骨龄片,以了解骨龄的大小和生长潜力,是“早长”还是“晚长”,详细评估骨龄可以做成年身高预测,知道不治疗到底能长多高,才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案。对于需要治疗者,需要检查患儿自身的生长激素分泌情况。一、正常人生长激素的分泌方式与自身调节生长激素(GH)分泌:特点:脉冲式分泌,与年龄相关,青春发育中期分泌脉冲幅度最大,分泌量最多。频率:每3小时一次分泌峰,全天约8个脉冲;高峰:睡后一小时分泌达高峰,分泌量是一天总量的一半以上。分泌部位:垂体前叶分泌生长激素自身调节:受下丘脑分泌的两个神经激素调节:生长激素释放激素(GHRH),促进生长激素分泌生长激素释放抑制激素(SRIH)抑制生长激素分泌中枢神经系统通过多巴胺,5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。二.做激发试验的原因1.生长激素在体内呈峰值分泌,平时值很低(0~5ng/ml都是正常),主要在夜间深睡眠时出现3~5个较高的分泌峰(夜间采血孩子可能会醒,且时间长采血次数需更多,因而不采用)。2.随机采血无法检测到峰值水平,它不像甲状腺激素,平时在血液中浓度是基本恒定的激素,随时采血就可以检查。3.只查平时值无法反应生长激素是否正常。三.生长激素激发试验方法生长激素-胰岛素样生长因子-1轴(GH-IGF-1)功能测定,以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验,由于准确度低,目前已很少应用,多数都直接采用药物刺激试验(见表2)1.于清晨不运动及空腹进行。.激发实验前一晚22点后开始禁食,可以适量喝水,但能喝饮料,于第二天清晨8点前空腹进行化验,全过程不能吃东西,可少喝水,最好孩子进入睡眠状态。2.按照生长激素缺乏症的诊疗规范,必须是分别做两种药物的生长激素激发试验(避免一种药物做激发试验有15%的假阳性);3.激发试验药物:药物(胰岛素、可乐定、精氨酸、左旋多巴、吡定斯的明、GHRH等药物中选两种)。4.激发试验给药途径:口服和静脉,分别采用口服和静脉两种用药方式,可减少因消化吸收原因影响口服药迅速起作用的可能。卫生部《矮小症临床路径》中要求,静脉用药方式必选一种。5.药物选择:生长激素激发试验药物的作用机理主要为两类,一类是通过促进生长激素释放激素(GHRH)的分泌,来促进生长激素分泌峰的出现,另一类是通过抑制生长激素释放抑制激素(SRIH)的释放,反过来促进生长激素分泌峰的出现。部分人群可能对一种激发方式的敏感性不够,而另一种激发方式可能正常。我院生长激素激发试验所用药物为不同时间内,分别口服可乐定和静脉滴注精氨酸。可乐定有一定的降血压作用,需定时测量血压,精氨酸是一种可以在人体内自然产生的必需氨基酸,但需快速静脉滴注。6.激发试验采血时间及次数:①给药前采血1ml一次测定基础生长激素值,标记为可乐定0分钟②口服可乐定后每半小时采血1ml一次,分别标记为可乐定30、60、90分钟;③可乐定90分钟采血结束后冲管,直接静脉输精氨酸溶液,保证半小时之内输液结束。第一滴精氨酸滴入体内记时间,半小时后采血1ml分别标记为精氨酸30、60、90、120分钟。标准的生长激素激发试验需要在不同时间内,用两种药物(静脉用药方式必选一种),分别做2次激发试验,总共需要采8-9个时间点的血,去测生长激素水平。只用一种药物激发,或是只选择两种口服药(存在消化道吸收快慢影响),或两种药物是同一种作用机理的激发试验,都是不规范的,可能性不高。7.生长激素激发试验结果判断:整个激发试验过程中,只要有一次任一次生长激素(GH)峰值≥10ng/ml为正常;5ng/ml<GH峰值<10ng/ml为部分缺乏;GH峰值<5ng/ml为完全缺乏(不代表体内完全没有生长激素,主要是为了与部分性区别)。四.激发试验过程出可能出现的问题1.孩子做激发试验为什么出现头晕现象?答:因为可乐定也是一种降压药,需定时测血压,还有一定的嗜睡作用。但可乐定代谢也较快,我们先做可乐定试验,后做精氨酸试验,全部结束时,血压会有所回升,但还难以达到正常。中途上卫生间时需要有家长陪同。试验结束时,起床稍慢一点,如果头晕,稍躺一会儿就可以了,一般不需要特殊处理。2.采血过多会不会对孩子的身体产生伤害?答:我们采血总量不超过15ml,人体的脾脏就是用来破坏成熟红细胞,每天破坏30ml左右,我们抽了血之后,脾脏就会代偿性的少破坏一些,对孩子不会造成损伤。五.为什么有些孩子生长激素激发试验正常,还是长不高?还需要用生长激素?可能与以下几方面原因有关:①生长激素激发试验为使用药物后(非生理状态下)的测试结果,不能反应所有人的正常分泌状态;②生长激素分泌还受神经内分泌因素和青春发育状态的影响,不能保证每次激发试验的结果都完全相同;③生长激素分泌峰值正常,不代表一天分泌峰的数量也正常,也不代表生长激素分泌总量也正常。④不同人分泌的生长激素还存在活性方面差异,分泌量正常,如果活性不够,也会影响生长;⑤生长激素只是整个GH-IGF-1轴的一个部分,生长激素激发试验正常,不代表整个生长激素轴都正常,如果生长激素受体的敏感性不够,转化为IGF-1障碍,细胞内信号传递有问题,都可能影响正常生长;⑥其他病因可能。如果自身生长激素活性低,或受体敏感性下降,还是有可能需要使用生长激素。其他还有一些原因,如性早熟、甲状腺功能减低,虽然抑制性发育或使用甲状腺素后,有可能正常生长,但如果此类疾病治疗较晚,已经与相应骨龄的平均身高落下的差距,还是需要使用生长激素才有可能追回。美国FDA于2003年正式批准,生长激素可用于治疗非生长激素缺乏的矮小症患者,是否需要使用生长激素,关键还要看预测成年身高。六、骨龄提前者真的不需要做生长激素激发试验能就用生长激素吗?也有一些儿童因早发育、肥胖或其他原因造成骨龄明显提前,预测成年身高过低者,可能需要生长激素治疗。目前有些医生认为:”骨龄提前者,生长激素肯定不缺乏,不用做生长激素激发试验“的观点是不正确的。判断生长激素缺乏与否的依据不是骨龄大小,而是生长激素激发试验的结果。虽然生长激素缺乏者骨龄常常落后,但生长激素不直接促进骨龄增长,促进骨龄增长的主要是雌激素(男孩也一样),只是在生长激素、甲状腺素等不足时,雌激素促进骨龄的作用受到影响。生长激素缺乏者,一样可能因为早熟,肥胖、甲亢或其他病因造成骨龄提前。对患儿自身生长激素分泌水平都不清楚的情况下,即使使用生长激素,也很难掌握好正确的剂量。同样的药物,还有不同的用法、用量、剂量调整和安全性监测的问题。由于这方面治疗,都是长期过程,要想取得好的治疗效果,需要从多方面努力。
一.生长激素的概述①结构:含有191个氨基酸残基的单链,由两个二硫键连接的蛋白质。②分泌:垂体前叶嗜酸细胞分泌③分子量:22125D二.生长激素的分泌①特点:脉冲式分泌,与年龄相关,青春发育中期分泌脉冲幅度最大,分泌量最多②频率:约3~5小时分泌一次,一天24小时分泌6~8次③高峰:睡后一小时分泌达高峰,分泌量是一天总量的一半以上。④调节:下丘脑分泌两个神经激素生长激素释放激素(GHRH)生长激素释放抑制激素(SRIH)中枢神经系统通过多巴胺,5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。三.生长激素分泌的刺激因素深睡眠、运动、应激状态、低血糖、药物:胰岛素(诱导低血糖)、可乐宁、精氨酸等。四.生长激素分泌的抑制因素快眼运动睡眠、心理因素、中枢神经系统肿瘤、分娩损伤、甲状腺功能低下、药物:糖皮质激素等。五.生长激素的生理作用⑴促进生长,调节骨代谢a.刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖,从而促进骨生长,使骨长度增加。b.可直接刺激成骨细胞代谢,并对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用。c.协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。⑵调节物质代谢a.促进蛋白质合成,纠正负氮平衡。b.调节脂代谢,降低机体脂肪储备,增加血清脂肪酸含量,降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。c.可降低细胞对胰岛素的敏感性,减少外周组织对葡萄糖利用,使血糖升高。d.对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留,还可促进肾小管钠回吸收,引起水、钠潴留。⑶其他作用a.增加机体免疫力,刺激免疫球蛋白合成,促进巨噬细胞和淋巴细胞增殖。b.加速伤口愈合,刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞合成胶原。c.促进心肌蛋白合成,增加心肌收缩力,降低心肌耗氧量。d.GH具有抗衰老,促进脑功能效应;促进精子形成、排卵等。
正常儿童每日饮水量一般在2L/ m^2以下,如果饮水量或者尿量超过了3L/m^2,可诊断多饮多尿,多饮多尿的常见原因:一、尿崩症控制人体尿量最重要的激素是抗利尿激激(ADH,又叫血管加压素),它由下丘脑分泌,垂体释放,作用于肾小管和集合管,促进其对水的重吸收进而浓缩尿液。尿崩症就是由于ADH分泌不足或肾脏对其不敏感从而使尿液不能浓缩引起的,是导致患儿多饮多尿最常见的疾病。这类患儿每日饮水量和尿量明显大于3L/m^2,喜欢喝凉水,没有耐心等到开水变凉,平时没有水吃不下饭,晚上总会起夜喝水和尿尿,排尿次数明显增多,有时还会尿床,查体可以看到孩子嘴唇和皮肤比较干燥,呈现脱水的表现,查尿可见比重和渗透压明显降低,查血可见血钠和渗透压明显升高,行限水试验发现患儿尿量仍无明显减少,尿比重和尿渗透压仍较低即可诊断。如前所说,尿崩症的患儿有一部分是由于ADH分泌减少,而另一部分是由于肾脏对ADH不敏感,前者叫做中枢性尿崩症,后者叫做肾性尿崩症。二者的区分主要依靠加压素试验,如果尿崩症患儿注射加压素后尿量明显减少,尿比重和尿渗透压明显升高,则考虑中枢性尿崩症,反之则考虑肾性尿崩症。中枢性尿崩常由于下丘脑或者垂体病变引起,如肿瘤(尤其是生殖细胞肿瘤)或组织细胞增生(也叫朗格汉斯细胞增生症)浸润,因此我们需要关注患儿多饮多尿的同时是否伴有反复发热、皮疹、头疼、呕吐、抽搐、昏迷、视物不清等症状,还需要查肿瘤标记物、头颅X片和核磁等检查协助诊断。二、其他内分泌疾病1)甲状腺功能亢进:甲状腺功能亢进是由于甲状腺激素分泌过多导致的,甲状腺素能促进人体代谢,所以甲亢的孩子会表现为吃得多、喝的多、尿的多,此外还会有心慌、手抖、怕热、多汗、突眼、烦躁、失眠、脖子变粗、体重减轻等症状,查体可见患儿体型消瘦,面容兴奋,双眼炯炯有神,收缩压升高,心率增快,睑缘、伸舌和伸手都有细微颤动,甲状腺肿大以及特殊眼征。抽血查甲状腺功能即可明确诊断。2)糖尿病:糖尿病的孩子主要是由于尿中糖分增多进而出现溶质性利尿,因此表现出多饮多尿,这类孩子的尿液会比较粘脚,容易吸引虫蚁,化验血糖、糖化血红蛋白和尿糖就可以帮助我们鉴别了。三、肾脏疾病肾脏通过肾小球滤过血浆而产生原尿,再通过肾小管和集合管重吸收绝大部分原尿才排出我们平时所见的尿液。如果肾小管和集合管受损导致其不能很好的发挥重吸收功能,那么患儿也会出现多饮多尿,这类宝宝一般生后喂养困难,体重增长不好,生长发育不如正常同龄儿童。婴儿期的小宝宝由于以吃奶为主,而且穿着尿不湿的缘故,家长很难发现他们多饮多尿,但随着年龄增长,多饮多尿的表现也会逐渐突出。这类疾病一般包括肾小管酸中毒、范可尼综合征和巴特综合征。1)肾小管酸中毒:肾小管酸中毒是由于肾小管重吸收碳酸氢根或分泌氢离子障碍引起的临床综合征。临床上可有多饮多尿、喂养困难、生长发育迟缓等表现,远端肾小管酸中毒还可出现佝偻病表现,化验以高氯性代谢性酸中毒为特点。进一步可根据患儿血钾高低、尿PH、碳酸氢盐重吸收试验及氯化铵负荷试验等协助分型。2)范可尼综合征:本病为常染色体隐性遗传少见疾病,是由于近端肾小管多发受损导致钙、磷、碳酸氢根、钾、钠、糖、蛋白质、氨基酸等多种物质回吸收障碍而发病。患儿多在1岁以内起病,表现为多饮多尿、反复呕吐、喂养困难、脱水及佝偻病表现。查血可发现低钾、高氯、低磷及代谢性酸中毒,血钠及血钙正常或稍低,24小时尿可见钾、钠、钙、磷均排除增多,还合并肾性糖尿。一些其他疾病,如胱氨酸尿症和先天遗传代谢病可继发本病,故诊断本病后需要行眼底检查看是否有胱氨酸结晶,并完善血尿筛查除外遗传代谢病。3)巴特综合征: 本病是由于基因突变导致肾脏离子通道和转运蛋白缺陷引起的氯化钠重吸收障碍,继发醛固酮增多的一组综合征。临床表现为多饮多尿、脱水、嗜盐等,婴幼儿期可有喂养困难、反复呕吐、营养不良等,化验主要表现为难以纠正的低氯代谢性碱中毒、低钾、低钠,24小时尿中钾、钠、氯排出均增多,RAAS系统活化,前列腺素升高。需要注意的是虽然患儿RAAS活化,但其血压正常。新生儿型多有羊水增多、早产、低出生体重等病史,有些患儿有特殊面容:头大、耳朵大、眼睛大、前额突出、双口角下垂为三角形。多饮多尿合并顽固低氯代谢性碱中毒的宝宝需要高度怀疑本病,可查患儿和父母的基因协助诊断和分型,了解预后情况。除了上面这些疾病因素外,精神因素也会导致孩子多饮多尿,比如家庭氛围不和谐,父母对孩子要求过高,学习压力太大,父母准备要二胎孩子在学校受欺负了,发生重大事故孩子受到惊吓,还有一些家长过分要求孩子喝水等等。这类孩子一般有比较明确的精神因素存在,喝水不会影响吃饭,对凉水的渴望也不如尿崩症的孩子那么强烈,早上第一泡尿比重和渗透压可正常,进行限水试验后尿量明显减少,且尿比重和渗透压明显升高,但诊断精神性多饮的前提必须除外所有疾病因素,且需要密切观察随访,避免漏掉某些早期不易发现的疾病。后来洋洋去医院住院检查时发现尿比重和渗透压明显降低,血钠明显升高,查肿瘤标记物发现hCG和AFP明显升高,垂体核磁见到一个3 mm占位病变,考虑生殖细胞肿瘤浸润了垂体导致的中枢性尿崩症。虽然随后的化疗和手术过程让家长很纠结,但是他们仍庆幸发现得早而不至于让医生们都束手无策,看来孩子多饮多尿也不容忽视啊!
各年龄组男女儿童、青少年正常身高标准表各年龄组男女儿童、青少年身高标准表(2015年全国九城市调查表)何为矮小?现身高小于或等于上表中相应年龄的矮小身高值时,就可下矮小症的诊断(提示存在影响生长发育的疾病),身高在相应年龄的矮小值与平均身高值之间时,属于偏矮。不过,骨龄才是反应后期生长空间的可靠指标,不能仅仅以年龄。如果一个8岁的儿童,虽然身高与正常平均身高相同,但如果其因为早发育,骨龄已经11岁,与11岁儿童平均身高相比就属于矮小了,成年身高就会达到矮小诊断标准。但如果同样是8岁儿童,身高低于平均身高5CM左右,但骨龄稍落后,只有7岁时,(正常人骨龄与年龄相差不应该超过2岁,超过2岁视为异常),则成年身高完全可能是正常的。能否通过骨龄和正常身高表,大致判断后期自然生长空间或大致预测成年身高?虽然正常身高表是以年龄为区分的,不过,正常人年龄与骨龄应该大致相符,特别是大样本群体调查结果,相符率更高。虽然判断是否达到矮小症的诊断标准,也是以年龄为依据,但对于某一个特定的儿童来说,判断后期生长空间或是大致预测成年身高,需要以骨龄为依据,因为骨龄反应后期生长潜力。以男孩为例,如果骨龄为13岁,而13岁男孩平均身高为159.5CM,后期自然生长空间为男孩成年平均身高减相应骨龄的平均身高,即:172.1-159.5=12.6CM。如果某个男孩现身高是150CM,骨龄是13岁,则其后期自然生长空间也在12.6CM左右,预测成年身高应该在162.5CM左右。如何测量准确身高? 准确测量身高时需要“四同” 1、相同的测量时间(人的早晚身高是有差异的); 2、同一标准身高测量尺(在家测量时,也可在墙面上贴一张纸后测量,画线后再量高度,但头顶上的尺一定要与墙面垂直,最好用三角尺); 3、相同的测量者(不同人测量时可能卡尺的松紧度有差异); 4、被测量者相同的站法(要求两脚并齐靠拢,脚跟、臀部、背部、头均靠墙,且头靠墙时一定要注意两眼平视,不能过仰,挻胸、收腹、腰部尽量挻直)。正常儿童身高体重对照表: 年龄组 男 女 体重 (千克) 身高(厘米) 体重(千克) 身高(厘米) 初生 2.9-3.8 48.2-52.8 2.7-3.6 47.7-52.0 1月 3.6-5.0 52.1-57.0 3.4-4.5 51.2-55.8 2月 4.3-6.0 55.5-60.7 4.0-5.4 54.4-59.2 3月 5.0-6.9 58.5-63.7 4.7-6.2 57.1-59.5 4月 5.7-7.6 61.0-66.4 5.3-6.9 59.4-64.5 5月 6.3-8.2 63.2-68.6 5.8-7.5 61.5-66.7 6月 6.9-8.8 65.1-70.5 6.3-8.1 63.3-68.6 8月 7.8-9.8 68.3-73.6 7.2-9.1 66.4-71.8 10月 8.6-10.6 71.0-76.3 7.9-9.9 69.0-74.5 12月 9.1-11.3 73.4-78.8 8.5-10.6 71.5-77.1 15月 9.8-12.0 76.6-82.3 9.1-11.3 74.8-80.7 18月 10.3-12.7 79.4-85.4 9.7-12.0 77.9-84.0 21月 10.8-13.3 81.9-88.4 10.2-12.6 80.6-87.0 2.0岁 11.2-14.0 84.3-91.0 10.6-13.2 83.3-89.8 2.5岁 12.1-15.3 88.9-95.8 11.7-14.7 87.9-94.7各年龄组儿童、青少年身高标准表(2015年)身高、体重标准差单位数值表(男童)-3SD-2SD-1SD中位数+1SD+2SD+3SD年龄身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)出生45.202.2646.902.5848.602.9350.403.3252.203.7354.004.1855.804.666月61.405.9763.706.7066.007.5168.408.4170.809.4173.3010.5075.8011.7212月68.607.2171.208.0673.809.0076.5010.0179.3011.2382.1012.5485.0014.0018月73.608.1376.609.0779.6010.1282.7011.2985.8012.6189.1014.0992.4015.752岁78.309.0681.6010.0985.1011.2488.5012.5492.1014.0195.8015.6799.5017.542.5岁82.409.8685.9010.9789.6012.2293.3013.6497.1015.24101.0017.06105.0019.133岁85.6010.6189.3011.7993.0013.1396.8014.65100.7016.39104.6018.37108.7020.643.5岁89.3011.3193.0012.5796.7014.00100.6015.63104.5017.50108.6019.65112.7022.134岁92.5012.0196.3013.35100.2014.88104.1016.64108.2018.67112.3021.01116.5023.734.5岁95.6012.7499.5014.18103.6015.84107.7017.75111.9019.98116.2022.57120.6025.615岁98.7013.50102.8015.06107.0016.87111.3018.98115.7021.46120.1024.38124.7027.855.5岁98.7014.18105.9015.87110.2017.85114.7020.18119.2022.94123.8026.24128.6030.226岁104.1014.74108.6016.56113.1018.71117.7021.26122.4024.32127.2028.03132.1032.576.5岁106.5015.30111.1017.27115.8019.62120.7022.45125.6025.89130.5030.13135.6035.417岁109.2016.01114.0018.20119.0020.83124.0024.06129.1028.05134.3033.08139.6039.507.5岁111.8016.70116.0019.11121.9022.06127.1025.72132.4030.33137.8036.24143.4043.998岁114.1017.33119.3019.97124.6023.23130.0027.33135.5032.57141.1039.41146.8048.578.5岁116.2017.93121.6020.79127.1024.37132.7028.91138.4034.78144.2042.54150.1053.089岁118.3018.53123.9021.62129.6025.50135.4030.46141.2036.92147.2045.52153.3057.309.5岁120.3019.17126.0022.50131.9026.70137.9032.09144.0039.12150.1048.51156.4061.3710岁122.0019.81127.9023.40134.0027.93140.2033.74146.4041.31152.7051.38159.2065.0810.5岁123.8020.55130.0024.43136.3029.33142.6035.58149.1043.69155.7054.37162.3068.7111岁123.8021.41132.1025.64138.7030.95145.3037.69152.1046.33158.9057.58165.8072.3911.5岁127.7022.35134.5026.96141.4032.73148.4039.98155.4049.19162.6060.96169.8076.1712岁130.0023.37137.2028.41144.6036.67151.9042.49159.4052.31166.9064.68174.5080.3512.5岁132.6024.55140.2030.01147.9036.76155.6045.13163.3055.54171.1068.51178.9084.7213岁136.3026.21144.0032.04151.8039.22159.5048.08167.3059.04175.1072.60183.0089.4213.5岁140.3028.16147.9034.22155.4041.67163.0050.85170.5062.16178.1076.16185.7093.5014岁144.3030.40151.5036.54158.7044.08165.9053.37173.1064.84180.2079.07187.4096.8014.5岁147.6032.59154.5028.71161.3046.20168.2055.43175.0066.83181.8081.11188.5099.0015岁150.1034.59156.7040.63163.3048.00169.8057.08176.3068.53182.8082.45189.30100.2915.5岁151.9036.33158.3042.26164.7049.49171.0058.39177.3069.44183.6083.32189.80100.9616岁152.9037.67159.1043.51165.4050.62171.6059.35177.8070.20184.0083.85190.10101.2516.5岁153.5038.77159.7044.54165.9051.53172.1060.12178.2070.79184.3084.21190.30101.3617岁154.0039.58160.1045.28166.3052.20172.3060.68178.4071.20184.5084.45190.50101.3918岁154.4040.65160.5046.27166.6053.08172.7061.40178.7071.73184.7084.72190.60101.36身高、体重标准差单位数值表(女童)-3SD-2SD-1SD中位数+1SD+2SD+3SD年龄身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)身高(cm)体重(kg)出生44.702.2646.402.5448.002.8549.703.2151.403.6353.204.1055.004.656月60.105.6462.306.2664.506.9666.807.7769.108.6871.509.7374.0010.9312月67.206.8769.707.6172.308.4575.009.4077.7010.4880.5011.7383.4013.1518月72.807.7975.608.6378.509.5781.5010.6584.6011.8887.7013.2991.0014.902岁77.308.7080.809.6483.8010.7087.2011.9290.7013.3194.3014.9298.0016.772.5岁81.409.4884.0810.5288.4011.7092.1013.0595.9014.6099.8016.39103.8018.473岁84.7010.2388.2011.3691.8012.6595.6014.1399.4015.83103.4017.81107.4020.103.5岁88.4010.9591.9012.1695.6013.5599.4015.16103.3017.01107.2019.17111.3021.694岁91.7011.6295.4012.9399.2014.44103.1016.17107.0018.19111.1020.54115.3023.304.5岁94.8012.3098.7013.71102.7015.33106.7017.22110.9019.42115.2022.00119.5025.045岁97.8012.93101.8014.44106.0016.20110.7018.26114.5020.66118.9023.50123.4026.875.5岁100.7013.54104.9015.18109.2017.09113.5019.33118.0021.98122.6025.12127.2028.896岁103.2014.11107.6015.87112.0017.94116.6020.37121.2023.27126.0026.74130.8030.946.5岁105.5014.66110.1016.55114.7018.78119.4021.44124.3024.61129.2028.46134.2033.147岁108.0015.27112.7017.31117.6019.74122.5022.64127.6016.16132.7030.45137.9035.757.5岁110.4015.89115.4018.10120.4020.74125.6023.93130.8027.83136.1032.64141.5038.658岁112.7016.51117.9018.88123.1021.75128.5025.25133.9029.56139.4034.94144.9041.748.5岁115.0017.14120.3019.71125.8022.83131.3026.67136.9031.45142.6037.49148.4045.249岁117.0017.79122.6020.56128.3023.96134.1028.19139.9033.51145.8040.32151.8049.199.5岁119.1018.49125.0021.49131.0025.21137.0029.87143.1035.82149.2043.54155.4053.7710岁121.5019.29127.6022.54133.8026.60140.1031.76146.4038.41152.8047.15159.2058.9210.5岁123.9020.23130.3023.74136.8028.16143.3033.80149.8041.15156.3050.92163.0064.2411岁126.9021.46133.4025.23140.0029.99146.6036.10153.3044.09160.0054.78166.7069.2711.5岁129.9022.89136.5026.89143.1031.93149.7038.40156.3046.87162.9058.21169.6072.8012岁133.0024.58139.5028.77145.9034.04152.4040.77158.8049.54165.3061.22171.8075.3212.5岁135.9026.32142.1030.64148.4036.04154.6042.89160.8051.75167.1063.44173.3077.0513岁138.2028.11144.2032.50150.3037.94156.3044.79162.3053.55168.3064.99174.3078.1713.5岁140.1029.81146.0034.23151.8039.66157.6046.42163.4054.99169.2066.03175.0078.8714岁141.5031.38147.2035.80152.9041.18158.6047.83164.3056.16169.9066.77175.5079.2714.5岁142.6032.73148.2037.13153.8042.45159.4048.97164.9057.06170.4067.28175.9079.4815岁143.3033.78148.8035.16154.3043.42159.8049.82165.3057.72170.8067.61176.2079.6015.5岁143.7034.59149.2038.94154.7044.15160.1050.45165.6058.19171.1067.82176.4079.6816岁143.7035.06149.2039.39154.7044.56160.1050.81165.5058.45171.0067.93176.4079.7716.5岁143.8035.40149.3039.72154.7044.87160.2051.07165.6058.64171.0068.00176.4079.8617岁144.0035.57149.5039.88154.9045.01160.3051.20165.7058.73171.0068.04176.5079.9518岁144.4035.85149.8040.15155.2045.26160.6051.41165.9058.88171.3068.10176.6079.90备注:标准差(Standard Deviation)是国际上采用的是Z评分法,也叫标准差(SD)比值法,它首先确定一个中间值(0SD),然后根据计算出的标准差偏离中间值的程度来进行评价。此处通过标准差来表示儿童的生长水平。矮小症是指儿童的身高低于同性别、同年龄、同种族儿童平均身高的2个标准差(即-2SD),每年生长速度低于5厘米者。很多种因素都可能造成矮小症的出现,比如生长激素缺乏或分泌不足等。矮小症会给孩子的健康成长带来不小的影响,及早发现及时治疗非常重要。矮小症身高标准表可为您提供参考。骨龄是骨骼年龄,借助于骨骼在X光摄像中的特定图像来确定。通常要拍摄人左手手腕部的X光片,医生通过X光片观察左手掌指骨、腕骨及桡尺骨下端的骨化中心的发育程度,来确定骨龄。骨龄能较精确的反映从出生到完全成熟的各年龄阶段的发育水平,是评价儿童发育情况的良好指标。孩子属于体质性矮小,骨龄和生活年龄一致,差值在±1岁以内的算发育正常,骨龄与生活年龄的差值>1岁的称为发育提前。骨龄与生活年龄的差值<-1岁的称为发育落后。推荐阅读:矮小症的治疗方法打生长激素能长多高生长激素矮身材特发性矮小症治疗矮小症打生长激素费用根据2015年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定参考文献: 中华儿科杂志, 2015年12月
性早熟指任何一个性征出现的年龄早于正常人群平均年龄的2个标准差。女性性早熟定义为女孩在8岁前出现第二性征发育或10岁前月经来潮。根据下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)功能是否提前启动通常将女性性早熟分为中枢性性早熟(CPP)、外周性性早熟(PPP)和不完全性性早熟。为了使国内各级医师更新知识、提高技能,更好地诊治此类患者,同时使女性性早熟患者能得到充分的重视和必要的干预,特制定本共识,以期为临床医生正确应用提供理论依据。女性性早熟的诊断1.临床表现根据性早熟的不同类型,其临床特征有各自特点。(1)关于中枢性性早熟①第二性征发育8岁前出现第二性征发育,顺序与正常青春期发育顺序相似。可有乳房发育,出现结节或有疼痛,乳头乳晕变大着色,阴毛、腋毛出现。②生殖系统发育外生殖器的大阴唇丰满、隆起,小阴唇渐变厚,阴道出现白色分泌物,卵巢容积增大伴有卵泡发育。10岁前有月经初潮。一般性发育过程可持续3~4年。③生长速度与骨龄来源:中国妇幼健康研究.2018年2月第29卷第2期.生长突增,同时体重增长加快,部分女孩出现体重超重或肥胖。骨龄超前实际年龄1岁或1岁以上,骨骺提前闭合,如果发育时原身高较低,则可导致成年身高低于遗传靶身高。(2)关于外周性性早熟①发生年龄一般早于中枢性性早熟,与内源性或外源性性激素水平有关,见于如卵巢肿瘤、McCune-Albright综合征、原发性甲状腺功能减退症等基础疾病,或大量、长期服用含性激素药品或食品等;②没有明显及规律的性发育顺序,多无卵巢容积增加及卵泡发育;③严重而长期的PPP未治疗者可诱发CPP。(3)关于不完全性性早熟临床表现为单纯乳房早发育、单纯阴毛、腋毛提前出现、月经初潮提前,但无其它性征的发育。具体病因不明,可能与卵巢、肾上腺皮质一过性少量激素分泌、早期脑部损伤或有隐匿肿瘤有关。2.诊断标准根据女孩出现第二性征的年龄、临床表现、实验室的生殖激素检测及影像学检查,判断是否为CPP,并进行相关的病因诊断,见图1。(1)生殖激素的检测①基础血清促性腺激素水平黄体生成素(LH)升高达到青春期水平,3.1~5.0IU/L可作为初筛的标准,如LH>5.0IU/L,可确定其性腺轴启动,无需进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验而确诊。目前卵泡刺激素(FSH)水平尚不能用于女性性早熟的诊断。②促性腺激素释放激素刺激试验当基础LH值不稳定时,可考虑行GnRH刺激试验以确诊。方法:使用GnRH(如戈舍瑞林)2.5μgkg-1次-1,最大剂量100μg/次,皮下或静脉注射,分别在0、30、60、90分钟时采血样,检测LH、FSH数值。一般应用免疫化学发光法测定时的LH峰值>5.0IU/L或LH峰/FSH峰>0.6,可诊断CPP。(2)盆腔B超检查卵巢容积>1mL,并可见多个直径>4mm的卵泡。(3)磁共振检查可作为CPP病因诊断的辅助检查,尤其是6岁以下的CPP患者。当存在进展性CPP时,考虑与颅内病变相关为头颅磁共振检查(MRI)的指征,以评估是否存在下丘脑的病变。(4)其他检查对CPP患者可进行一些遗传学检查,如特定基因的突变等以发现遗传代谢性疾病。女性性早熟的处理治疗目的是使性早熟患者的第二性征渐消退,性激素恢复至青春期前水平,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。1.病因治疗应针对病因进行治疗,如切除肿瘤、切断外源性雌激素接触,使提前出现的性征消退。有中枢神经系统病变的CPP患者可考虑手术或放疗,对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤等,则宜谨慎处理,但伴有难治性癫痫或颅内高压等神经系统症状的大错构瘤或如出现神经系统症状的肿瘤多需手术。McCune-Albright综合征一般不推荐手术治疗,因为容易复发且有可能影响生育能力。确诊为性腺、肾上腺肿瘤所致的PPP患儿建议尽早手术。2.药物治疗(1)促性腺激素释放激素类似物的应用治疗目的为抑制或延缓性发育(阻止女性月经来潮),抑制骨骼成熟,改善成人期最终身高,恢复相应年龄应有的心理行为。此为治疗CPP的一线药物。①治疗指征骨龄大于年龄2岁或以上,但骨龄≤11.5岁;预测成年身高:女孩<150cm,或以骨龄判断的身高SD<-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断);发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。②治疗剂量首剂80~100μg/kg,最大量3.75mg;其后每4周注射1次;体重≥30kg者,曲普瑞林每4周肌注3.75mg;已有初潮者,首剂后2周宜强化1次;维持剂量个体化;对以上处理性腺轴功能的抑制作用仍不佳者可酌情缩短注射时间或增量。③治疗有效性的评估生长速率正常或下降;乳腺组织回缩或未继续增大;骨龄进展延缓;HPGA处于抑制状态。GnRH激动剂治疗对青春期提前女性的成年最终身高有明显的改善作用,并且与生长激素联合使用效果更显著。有学者分析发现,与GnRH单独治疗相比,联合治疗可以显著改善患者身高增长值,预期成人身高及骨龄身高标准差。有研究指出,曲普瑞林肌注24小时后雌二醇水平<14pg/mL可作为CPP治疗中一种可靠的及简便的监测卵巢功能抑制状况的指标。④治疗中的监测在促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗过程中,应每3个月监测性发育情况、生长速度及身高,每半年监测1次骨龄,监测任意或激发后的激素水平以评估性腺轴抑制情况。剂量过大时会抑制生长,如生长速度每年<4cm,应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量,年龄<6岁剂量可减半。由于骨骼发育至青春期完成,所以治疗至少应坚持到12~13岁。⑤GnRHa对女性将来生育的影响应用GnRHa治疗的CPP患儿的月经周期、怀孕率、活产率等长期生殖结局均较正常人无明显差异。(2)大剂量性激素的治疗甲羟孕酮(安宫黄体酮)用于女孩性早熟,每日口服剂量为10~30mg,出现疗效后减量维持;环丙孕酮为17-羟孕酮衍生物,剂量每日70~150mg/m2。上述两药并不能改善成人期身高。(3)钙剂和维生素D的补充对于骨矿含量和骨密度低于同龄儿的性早熟患者应及时给予足够的钙剂和维生素D治疗。青春期每天需元素钙1200mg,维生素D 400~500IU,因此对此种患儿每天应补充钙剂500~600mg,维生素D 200IU,其余部分可从日常饮食中摄入。3.不需治疗的情况①性早熟进程缓慢(骨龄进展不超过年龄进展)而对成年身高影响不显著者;②如骨龄虽然提前,但身高生长速度亦快,预测成年身高不受到影响者。青春发育是一个动态的过程,故对个体的指标需动态观察,对于暂不需治疗者应进行定期复查和评估。4.其他治疗对性早熟患者及其父母进行营养知识教育和咨询指导,强调患者保持适当体重、增加体育活动以控制肥胖GnRHa在治疗开始时脂肪会增加,因而影响女性的心理,值得重视。总之,需重视女性性早熟患者病因诊断,并进行针对性治疗,掌握GnRHa治疗指征,注重个体化治疗,给予心理咨询及营养膳食指导,密切关注疗效及不良反应。此外,需进一步探索CPP对患者健康状况长期影响及GnRHa治疗对生育力及后代健康的影响。女性性早熟的预防1.培养良好的生活方式(1)减少环境因素的影响一些具有雌激素活性的内分泌干扰化学物质如双酚A(BPA)可能导致青春期早期发病和/或快速发展,尤其是对于女孩。此外,广泛分布于食物、牛奶和饮用水中的玉米赤霉烯酮(ZEA)是一种非甾体真菌霉素,其雌激素效应的生物特性对生物体的生长发育产生的干扰作用也应引起人们的重视。故而减少和避免儿童长期接触塑料制品、一次性餐盒及进食各种存在严重农药残留等食物,可减少环境因素对内分泌系统造成的影响。(2)改善膳食习惯推荐改善膳食习惯,按时吃早餐,减少晚餐的食物摄入量,减慢进餐的速度,减少高热量、油炸、膨化食品的摄入,增加食物种类等,来帮助控制体重并预防性早熟的发生。(3)增加体育锻炼建议逐步延长儿童的运动时间,而不是一次增加小时数;当不能保证固定的锻炼时间,可建议利用其它机会锻炼,如爬楼梯、在上学路上快步行走、步行或在看电视时做伸展运动。(4)减少电子产品的使用控制和减少儿童使用电子产品。经常使用电视、电脑、手机等电子产品可能引发儿童性早熟,这主要是由于电视或电脑的强光照可导致褪黑激素水平降低,诱发性早熟。(5)改善家庭养育环境,形成良好的教育氛围有研究表明,以贫困、家庭冲突,父亲缺位和消极养育等部分或全部为特征的早期不利环境与女孩月经初潮时间有关。2.加强儿童期的保健,普及健康教育加强女性性早熟的公众健康教育,改变传统错误的育儿观念。倡导多学科联合,为家长提供营养、运动、教育、心理等方面的健康资讯,从而预防和降低女性性早熟。来源:中国妇幼健康研究.2018年2月第29卷第2期.
生长不足是慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency, CRI)儿童的普遍而重要的临床问题。受累儿童表现出许多潜在的严重医学和心理学并发症,以及高死亡率。生长不足有多种病因,表现在生长激素(GH)-胰岛素生长因子-1(IGF-I)轴的异常,以及各种营养学和代谢性疾病,这些疾病都需要治疗处理以改善生长潜力。虽然重组人GH治疗促进CRI儿童生长的安全性和有效性已得到证明,但对儿科肾脏病人GH处理的频率仍然较低,其中的障碍可能是缺乏清晰的CRI病人GH治疗开始和监督指南。本文概述了目前对CRI儿童生长不足的了解,提出评价与治疗该人群生长不足的程序。所应用的资料来自2003年12月举行的慢性肾病(CKD)儿童生长不足共识讨论会。慢性肾功能不全和慢性肾脏疾病的定义在历史上,慢性肾脏功能不全术语曾用来描述肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)每1.73m2体表面积<75ml/min的病人。最近,美国全国肾脏基金会(National Kidney Foundation, NFK)肾脏疾病后果质量启动(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI)所提出的临床实践指南提出了慢性肾脏疾病术语和促进及早发现疾病、延迟疾病发展、预防相关并发症的分类图解。不管基本诊断如何,根据肾脏损害情况和功能受损程度而将CKD确定为五个阶段(表1)。肾脏损害与所存在的病理异常或肾脏疾病的标志有关,例如,蛋白尿,而功能损害由GFR的评价来确定,其数值在30ml/min/1.73m2至59ml/min/1.73m2之间至少3个月,确定为CKD第3期。在达到这个数值时,GRF减少至少50%,临床并发症更普遍。在CKD第5期,出现肾衰竭,以GFR<15ml/min/1.73m2为特征,或需要肾替代治疗(透析或肾移植)。表1中确定CKD分期的GFR界值仅可应用于2岁和2岁以上的儿童,因为儿童年龄越小GFR正常值越低。CKD儿童的生长不足:北美儿科肾脏移植协作研究的经验 北美儿科肾脏移植协作研究(North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, NAPRTCS)年报全面描述了经受透析或肾脏移植后CRI儿科病人的生长。这些报告提供了生长不足是这一人群的重要临床问题,但并未适当治疗处理的证据。在2005年报中的5927名CRI儿童中,有1/3以上的儿童在登记注册时表现出了显著的生长不足,标准化测量的身高在年龄的3rd百分位数之下(身高SDS≤-1.88)。在进入NAPRTCS 的CRI注册时,病人年龄越小身高严重损失者的比例越高,在所报告的0-1岁、2-5岁、6-12岁和12岁以上的病人中,分别有58%、43%、33%和23%的病人显著生长不足。虽然在肾功能和生长损害之间存在相关,但在所有肾功能水平上均可见显著矮身高者,特别是在那些GFR评价结果相对较好(50-75ml/min/1.73m2)的病人,有近20%的病人表现出显著矮身高。总的来说,在追踪2年的病人中标准化的身高(身高SDS)变化很小,但一名年龄最小的儿童(小于1岁)例外,这名儿童在最初的6个月出现了赶上生长,身高sds变化达0.5。 加入NAPRTCS的儿童在开始透析时仍然矮小,提示透析前CRI各期的预防与治疗策略不当。在透析1个月后(相当于基线),3910名病人的身高SDS平均数为-1.66。透析时儿童年龄越小生长不足越严重,0-1岁、2-5岁、6-12岁和12岁以上开始透析1个月后的平均身高SDS分别为2.54, 1.98, 1.69, 和 1.30,与CRI注册的各组病人儿童相似。在透析6个月和12个月后的评价证实,透析期间身高SDS改善很小或没有变化。在肾脏移植时生长的损害同样明显,仍然是病人年龄越小身高的损失也越大。在1987年至2004年肾移植接受者(n=8141)中,平均基线身高SDS为-1.85,0-1岁、2-5岁、6-12岁和12岁以上年龄组的平均值分别为1.98, 2.34, 2.07, 和 1.49。在移植后,年龄较小病人(0-5岁)的生长有一定的改善,而年龄较大的病人(12岁以上)移植后的平均身高SDS未增长。 NAPRTCS中有一个鼓舞人心的结果,肾移植时儿童平均身高由1987年的-2.40 SDS提高到了最近研究中的-1.4 SDS。这种改善至少部分地反映了肾移植前应用GH治疗的增多。CKD儿童生长不足的影响 Furth等的两项重要的长期注册研究表明,需要透析的儿童的生长损害可能与死亡率风险的增长相关。第一项研究根据美国肾脏数据系统(United States Renal Data System, USRDS)1990-1995年跟踪的1112名透析病人的儿科生长发育研究(Pediatric Growth and Development Study)数据,发现在研究的第一年中严重生长不足(身高速度SDS<-3.0)或中等生长不足(身高速度sds<-2.0和>-3.0)者的死亡率高于正常生长的病人(身高速度SDS>-2.0),分别为16.2%,11.5%和5.6%,这说明严重生长损害病人的死亡率几乎增长了3倍。生长不足也与住院治疗(主要是治疗感染)发生率的增长相关。这些研究者提出,虽然矮身高不可能为死亡率的直接病因,但却可能反应了其它的因素,例如营养状态不良。众所周知,营养状态不良与感染性并发症的增加和不利后果有关。此外,由于肝脏GH受体表达减少而GH不敏感性也可能作用于CKD病人的分解状态。 第二项研究调查了NAPRTCS中1992-2001年透析的2306名病人。根据透析开始时的身高来分析,矮身高的病人死亡率高于身高较高的配对组(分别为每年每千人死亡90.5和39.6例)。在年龄较小的病人,年龄与较高的死亡率独立相关,但是生长不足都是很小年龄(<1岁)和较大年龄病人死亡的风险因素。矮身高的病人每月透析的天数显著地多,虽然未报告住院治疗的原因。即使不清楚这两项研究中死亡率增加的原因,这些结果也提示,对于处于肾病末期(end-stage renal disease, ESRD)的儿童,矮身高可能与更复杂的临床过程和不利后果有关。 虽然目前关于CRI病人的资料有限,但生长激素缺乏(growth hormone deficiency GHD)病人的临床经验说明,生长不足对儿童的社会心理发育、心理发育和生活质量(quality of life, QOL)有重要影响。矮身高的儿童常常被成年人当做比实际年龄小的儿童来看待,产生“幼稚”或较低的期望,因而儿童得不到与其年龄相适当的信心、责任心或尊重,可能受到过度的保护和过多的关注。结果,使他们变得过分的依赖,仍然不成熟,而成为“secondary gain”,即容许儿童摆布家庭成员的特殊感知状态。儿童也可能采用“吉祥物”或“小丑样”的行为来暂时取得同伴的认可。但是,这些行为可能变成功能障碍,进一步增强了儿童未成熟的感觉,损害自尊心和QOL。此外,生长不足病人可能出现影响心理发育和QOL的共存疾病,例如注意力不足性活动过度,学习无能和心境障碍。有时,心理障碍的大小可能与GHD的程度有关。Stabler等的临床实验表明,对196名GHD或特发性矮身高儿童的3年GH治疗,不仅改善了身高,而且也显著和持久地减少了以儿童行为量表测定的行为问题。 最后,有CKD生长不良史的儿童常常成为很矮的成年人。Hokken-Koelega等回顾性评价了52名15岁前肾移植病人的生长,其结果表明,在第一次透析时的身高SDS中位数低于年龄3rd百分位数,透析过程中身高SDS中位数显著减小,肾移植后未得到改善。77%的男性和71%的女性的最终身高仍然低于3rd百分位数。最近,临床实验继续支持了这项观察,先前因CKD而身高损失的儿童,肾移植后的最终身高仍然是降低的。 某些研究认为,虽然某些人认为成年矮身高的心理负担并不那么大或不存在,但儿童期的矮身高可能与后来生活中的学习成绩不良和社会损害有关。 Busschbach等的一项研究评价了5组矮身高成年人QOL,包括儿童期开始肾衰竭的17名男性病人,肾衰竭组病人的QOL接近以诺丁汉健康谱(Nottingham Health Profile)测定的平均数。除了由一般人群选择的特发性矮身高病人外,所有组的病人都感到有配偶的机会都很低。在肾衰竭病人,仅有40%的有配偶,但其主要原因是肾移植排斥反应的长期风险,而不是矮身高。不过,60%的肾衰竭病人报告说,希望有较高的身高,33%的病人准备牺牲平均预期寿命4%期间的较高身高。所有与肾移植或透析有关症状的时间(分别为预期寿命的15%和47%)的权衡要比单独的身高大许多。 Broyer等使用问卷来确定244名儿童期接受肾移植的成年人的长期社会后果,发现最终身高与婚姻状况(P<0.0001)和教育水平(P<0.001)显著相关,与就业率(P=0.02)为负相关。最近,Rosenkranz等的调查发现,在需要透析的或肾移植的39名CKD年轻成年人中,36%的对其身高不满意,这种不满意与调查时病人主观感觉的生活质量显著相关(r=0.41, P=0.008)。CRI儿童生长不足的病因 CRI儿童生长不足可能有多种病因。GH-IGF-I轴是生长和代谢的重要调节因子,在CRI病人已经鉴别出该轴的异常。垂体前叶正常生成和释放GH受到下丘脑GH释放激素(GH-releasing hormone, GHRH)和生长激素抑制素(somatostatin, SRIF),以及循环系GH和IGF-I水平对下丘脑的负反馈的调节。GH的释放也受到GH释放肽-格瑞林(ghrelin)的刺激,格瑞林在胃部和下丘脑中表达,可能参与GH-IGF-I轴的营养性调节。循环系中的GH主要刺激肝脏IGF-I的生成与释放。循环系大部分的IGF-I与IGF结合蛋白(IGFBP)-3和酸性不稳定亚单位(acid-labile subunit, ALS)结合为复合物,少量的IGF-I与其它IGFBP结合,不足1%的IGF-I以自由的或有生物活性的形式存在。循环的自由IGF-I调节许多GH的生物作用,包括刺激骨纵向生长和调节肾血流动力学。GH也直接作用于几种组织,包括骨。 在CRI儿童证实,脉冲式释放增加和肾脏GH清除率下降的结果,GH循环水平升高。但是这些儿童表现出对内源性GH和IGF-I反应的下降。这种抵抗对于CRI儿童骨线性生长减小起重要作用,因此生长受到损害。尿毒症GH抵抗的重要机制为GH受体后Janus激酶2信号转导子(JAK2)和转录激活子(STAT)通路的缺陷。这个通路必须完整,才能使GH刺激IGF-I基因表达。靶器官中的GH受体密度下降也可能所用于尿毒症病人对GH不敏感。GH受体的密度可由循环GHBP水平所反映,GHBP为GH受体蛋白裂解的产物,血清GHBP水与肾脏功能紊乱的严重性负相关。 IGF-I抵抗的存在反映了循环系IGFBPs-1,-2,-4,-6水平的增长,导致有生物活性的IGF-I浓度的下降。此外,IGFBP-3蛋白酶解的增加引起用来形成IGF-I-ALS-IGFBP-3复合物的IGF-I下降。总之,这些事件直接或间接地损害了GH对CRI儿童的生长作用 除GH-IGF-I轴的异常外,也有研究报告了CRI儿童促雄性激素轴的扰乱。虽然由于CRI病人肾脏清除率下降可能增高了促性腺激素水平,但这些病人垂体分泌的有生物活性的黄体生成素(LH)较正常青少年明显减少,因而,CRI儿童的血浆睾酮浓度下降,而且由于性激素结合蛋白的增加,自由睾酮水平也降低。这些生理学异常可能作用于受累儿童青春期生长发育不佳。 使CRI儿童生长损害的几个其它因素还有肾脏疾病开始的年龄,肾脏疾病的病因和热量-蛋白性营养不良、代谢性酸中毒、肾病性骨营养不良(renal osteodystrophy, ROD)。因为在2岁时儿童身高达到成年身高的1/3,所以婴儿期生长的的损害对成年身高的影响比晚得病者更大。然而,肾功能不全限制了全部儿童期的生长,并还与青春期生长突增的延迟和青春期身高增长量的减少相关。 肾脏发育不良倾向于有最严重的身高损失临床表现,而患局灶性节段性肾小球硬化症的儿童身高损失则不那么严重,这些事实反映了病因的影响。这可能是肾脏疾病开始年龄的表现,或者说,这种情况下所固有的肾小管异常程度和肾脏对生长的重要性丧失程度。 热量不足和异常的蛋白质代谢也可能对生长损害产生重要作用,特别是在小年龄儿童。在Betts and Magrath的经典研究中,他们证实了婴儿期出现CRI的儿童能量摄入与生长速度显著相关,如果在摄入量在推荐量的80%以上,可能继续正常生长,但是如果能量摄入下降到40%以下生长将停止。在另一项使用婴儿期-儿童期-青春期模型的研究中,欧洲研究组报告了婴儿期受营养因素重大影响的CKD儿童有显著的生长不足(身高SDS -3)。这些病人热量摄入减少可能是食欲减退、忧伤的情绪、味觉的变化、恶心与呕吐的结果。蛋白质摄入的最优化也是重要的,因为过多的摄入可能导致超滤过,加速发展到ESRD(虽然证明这种说法的临床资料有限),而蛋白质摄入不足可能导致营养不良和生长不足。重要的是,许多研究证明,对营养不良CRI儿童的营养补充改善了生长。 已完全认识到,代谢性酸中毒是生长损害的病因,例如,以前研究证实的未治疗的肾小管性酸中毒。代谢性酸中毒通过减少GH分泌和血清IGF-I水平而扰乱GH-IGF-I轴。研究证明,代谢性酸中毒也引起抵抗GH的合成作用、降低白蛋白的合成、加速骨钙的流出、促进蛋白质降解。在一项肾功能不全儿童的研究中,Boirie等观察到血浆重碳酸盐和亮氨酸比率(蛋白分解指标)之间负相关,提示CRI儿童生长的损害可能是代谢性酸中毒引起的蛋白分解的结果。 ROD是CRI恶化的最严重的临床问题,ROD的出现可能进一步损害生长。ROD表现有一定的范围,由继发性甲状腺旁腺功能亢进所致的高转换型骨疾病到低转换型的骨软化症和无力性骨。继发性甲状旁腺机能亢进可能通过调节软骨内骨化的基因和改变生长板的结构而引起生长不足。除了生长受到损害外,ROD的长期存在的后果可能包括骨矿物质减少、骨折次数增加和骨畸形。Kuizon等的研究结果值得注意,在经历腹膜透析的无力性骨病儿童的生长不足可能与高剂量骨化三醇脉冲治疗有关。 也必须考虑到CRI儿童生长不足的其它病因。在失盐疾病儿童,如果盐和水的丢失未被纠正可能出现生长不足。此外,长期类固醇激素治疗可能通过几种机制影响生长,例如抑制GH脉冲式分泌,抑制肝脏IGF-I生成,以及在外周干扰软骨代谢、骨生成、氮潴留和钙代谢。生长不足的治疗 最近的NKF K/DOQI儿科营养学指南建议,在考虑GH治疗生长不足之前要纠正现有的营养不足和代谢异常。指南指出,在能量、蛋白或其它营养素摄入不足的病人必须调整饮食或补充性的营养支持。对于代谢性酸中毒病人(血清重碳酸盐<22mmol/l),进一步建议口服碱性治疗,或如果条件具备,在维护透析中在较高重碳酸盐浓度下进行。在开始GH治疗前,也必须最佳化控制血清磷,血清磷水平应不低于年龄上限的1.5倍。为避免在GH开始治疗后的继发性甲状旁腺机能亢进、防止骨畸形出现的风险,必须控制血清磷和血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)。虽然在营养指南中发表了在透析儿童GH治疗期间的PTH靶水平(目标:开始GH治疗前,PTH<500pg/ml)的建议,但NKF K/DOQI儿科骨工作组即将提出更新意见。CKD儿童GH治疗的有效性 临床实验已证实了GH治疗促进在透析的或肾移植后的CRI儿童线性生长的安全性和有效性(表2,表3)。Fine等进行的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照实验证明,GH治疗显著改善生长受损的CRI儿童的身高。在研究中,125名有不可逆转的肾功能不全和生长不足的发身前儿童被随机分组,接受2年的0.05mg/kg/day GH(n=82)或安慰剂(n=43)。由基线开始到治疗2年后,GH治疗儿童平均身高SDS得到显著改善(由-2.9至-1.6,P<0.00005),与安慰剂组相比差异显著(P<0.00005)。GH治疗组第一年(10.7±3.1 与 6.5±2.6 cm/year)和第二年的生长速度(7.8±2.1 与 5.5±1.9 cm/year,)显著较高(P<0.00005, 二者与对对照组比较)。 CRI儿童长期GH治疗引起赶上生长,许多病人成年身高达到正常范围。Hokken- Koelega等在45名CRI和严重生长不足的青春期前儿童,评价了接受8年GH治疗期间的生长情况。虽然大部分病人接受的GH治疗不足6年,但长期GH治疗引起了赶上生长,相对于基线的身高显著改善(P<0.001)。治疗3年后,平均标准化身高达到了正常值的下限(身高SDS -2),6年后接近靶身高。此外,在青春期,重组人生长激素(rhGH)治疗与身高SDS的持续改善相关,对GFR和骨成熟无有害作用。Kari和Rees也报告了类似的生长效果,他们证明,21名治疗适当的儿童身高SDS显著增长(由2.5±1.4 到 1.6±0.6, P=0.001;GH治疗平均3.7±2.5年) 在对38名CKD儿童(47%的儿童为CRI)的研究中,Haffner等证明,与未治疗的对照组相比,平均5年的GH治疗引起显著的青春期前身高增长(男18.6±9.3 cm 与 9.9±4.8, P<0.001; 8.7="" cm="" p="0.014)</span><span style=" span="" style="font-family:Arial">-1.88)。在肾移植后的青少年,也证实了rhGH治疗有类似的益处。 其它临床研究支持了GH治疗对需要肾移植病人的有效性。Berard等对42名在血液透析的、生长受损的青春期前和青春期初期儿童,回顾性评价了GH治疗(1IU/kg/周,每天皮下注射,1至≥5年)的有效性。在GH治疗的第1年,平均生长速度由3.5cm/年增长到7.0cm/年(P<0.0001),在后来的几年中生长速度下降,但仍然显著高于基线速度,第2年为6.2cm/年(P<0.0001),第3年为5.5cm/年, (P<0.0002), 第4年为5.3cm/年(P<0.002)。与此相反,Kari和Rees报告,11名在透析的病人GH治疗开始时生长速度改善(1年后,身高SDS由 2.7±0.5到 2.3±0.5, P=0.002),在后来的GH继续治疗中身高SDS未得到改善。 在肾移植后所观察到的生长后果不佳与许多因素有关,包括皮质类固醇治疗、GFR下降和GH-IGF-I轴异常。然而,Guest等曾证明,GH治疗显著增加了肾移植接受者的身高生长速度。19名青春期前或青春期初期的受试者,在肾移植后至少12个月而且肾功能稳定,随机选择即刻(n=46)接受GH治疗(30U/m2/周)或1年后接受治疗(对照组,n=44)。一年后,GH治疗病人生长速度比基线时显著增长(由4.1cm/year到7.7 cm/year),而对照组无变化(P<0.0001)。但是,在肾移植后以GH治疗第1年的生长速度未增加到CRI病人所见的水平(~10cm/year)。在追踪GH治疗达4年的病人,在治疗第1年后生长速度减小,但仍然高于基线值。 来自NAPRTCS的数据同样证实,在接受1年GH治疗后,68名异体肾移植生长延迟病人的生长速度较未治疗对照组显著增长(+0.49±0.1与0.10±0.08, P小于0.001)。在最近使用NAPRTCS数据库的研究中,Fine和Stablein证明,接受GH治疗的肾移植接受者(n=513)的成年身高SDS显著好于未GH治疗者(n=2263)(1.83±0.14 与 2.60±0.05, P小于0.001),两组的比较也显示移植排斥和移植物失功发生率无差异。 最近的一项meta-分析合并了4项随机化的对照实验研究数据,来检验GH与安慰剂或未治疗对透析前或移植后CKD儿童身高SDS的影响。1年后,GH治疗引起身高SDS显著增长,加权的平均差异(weighted mean difference, WMD)为0.77((95% CI 0.51 ~ 1.04)。对一名10岁的儿童来讲,WMD所转换的身高增高为1年4.7cm。 应再次强调,虽然GH治疗改善了透析病人和肾移植接受体的生长,但CRI儿童对GH治疗的反应好于ESRD病人。如上述所提到的,这可能部分地与IGF-结合蛋白浓度和GH受体密度变化的严重程度不同有关。因此,建议在较小年龄上和/或在CKD发展早期,考虑并开始GH治疗,以获得生长潜力的最大增长。 在达到靶身高时就停止GH治疗,可能导致生长速度的明显下降。所以,建议对CRI病人应长期治疗。在一项研究中,22名病人中的16名(73%)在停止GH治疗9±4.6个月后生长速度下降到2.7±1.7 cm/年。相比之下,在另一项29名儿童的研究中,在肾移植前停止GH治疗并未引起移植后生长速度的显著下降。 最后,除了促进生长外,GH治疗能够为CRI儿童提供其它的益处。Fine等的早期实验证实了与GH的显著合成作用,如体重、上臂围、上臂肌肉围增加。虽然CRI病人的资料有限,但研究表明GH治疗也改善QOL和骨代谢参数。一项10名青春期前CRI病人的研究表明,GH治疗1年使腰椎和全身骨矿物质含量和骨密度显著增长。鉴于GH治疗与神经发育和心血管的改善相关,因此需要更多的研究来阐明在CRI人群的益处。几项研究已经证明了GH在保持GHD儿童青少年心血管健康中的重要作用。GH治疗的安全性 几项研究支持GH治疗在CRI儿童的安全性。Fine等将NAPRTCS注册的CRI、透析和肾移植病人GH治疗6.5年中的不利事件发生率和未治疗的CKD儿童进行了比较(表4)。与未治疗的儿童相比,GH治疗病人的恶性肿瘤、股骨头骨骺滑脱、缺血性坏死(AVN)、葡萄糖不耐性、胰腺炎、肾功能进行性衰退、急性同种异体移植物排斥、液体潴留的发生率均无显著性增加。在GH治疗中所观察到的良性颅内高血压的发生率也未显著性增加,在1376名GH治疗病人中,有3名分别在停止GH治疗后的2、50、1131天出现与ICH(脑出血)的征兆和症状。有趣的是,在透析和移植注册病人中,分别有5名和2名未接受GH治疗的病人出现ICH。 几项研究曾报告在治疗的第1年中胰岛素水平显著升高,与已知的GH活性相一致,但是在随长期治疗逐渐返回到基线水平。在一项研究中包括了152名不同病因的矮身高儿童,其中有16名CRI病人,在5年的GH治疗过程中平均胰岛素水平增加,但仍然在正常范围之内。因此,虽然在CRI病人还未观察到不可逆转的糖尿病,但应仔细监测葡萄糖代谢。 对CKD人群特别重要的是Boechat等对205名CKD儿童的X线照相研究。他们的研究发现AVN与肾病类型或持续时间,或与GH治疗无关。在其它研究中,未观察到以GH治疗的CRI或肾移植后病人肾功能衰退的加速。此外,如前所述,与GH治疗前或与未治疗的对照组的排斥率比较,GH治疗未显著增加肾移植接受体急性排斥反应事件。虽然某些作者提出,有一次以上急性排斥事件史的病人在GH治疗开始后的急性排斥风险增加,但是尚无因果关系的确定证据。推荐的剂量 目前,在美国、欧洲、日本和澳大利亚已经批准注射重组人生长激素用于CRI儿童的治疗。对于青春期前GHD儿童,推荐的应用剂量为每天皮下注射~ 0.30mg/kg/周(24IU/m2/周),而对于CRI病人需要的剂量较高,与许多临床实验结果一致,为达到期望的生长反应,所推荐的GH剂量为0.35mg/kg/周(28IU/m2/周)。 虽然所推荐的CRI病人GH应用剂量已在临床实验中得到广泛的评价,但将来的研究可使这一人群的治疗方案最佳化。临床医生所关心的两种应用剂量为青春期的剂量方案和根据IGF-I水平的剂量修正。在GHD病人的研究提示,对于某些病人,在青春期可能需要较高的剂量,例如严重生长不足或延时诊断出的生长损害的病人。一项GHD青少年的研究说明,与常规剂量相比,GH的青春期剂量(0.7mg/kg/周)使病人达到的近成年身高(定义为男骨龄>16岁、女>14岁所达到的身高)更高,骨龄未出现不适当的增长,病人完全能够耐受。但对CRI病人的最佳青春期GH剂量方案尚需进一步研究来确定。 因为GH治疗处理应使血浆IGF-I水平增高,而GH促进生长作用受到IGF-I的调节,所以已经提出,在接受GH治疗的GHD儿童,血浆IGF-I浓度和赶上生长之间存在相关。因此,IGF-I可用于度量治疗效果和处方治疗的依据,但目前尚无关于这个问题的CRI病人数据资料。因此,CRI儿童的IGF-I浓度与生长速度之间是否存在关系,IGF-I预测生长和修正GH剂量的价值尚待研究。GH在CRI儿童应用的目前状况 目前,有很大比例的生长受损害的CRI儿童未接受GH治疗。2005年NAPRTCS年报说明,CRI和生长不足病人(身高SDS小于-1.88和tanner等级i-iii)应用gh治疗的很少,在注册后12个月应用gh的比例最高,但仅为22.1%。在批准cri生长不足病人使用gh治疗后,这种低水平的应用受到关注。因此,对临床医生来说,重要的是确定和处理这种低水平应用的可能原因。 在我们的临床经验中,CKD儿童应用GH最主要的障碍有,病人及其家庭不愿意开始和顺从这种治疗、偿付的困难、以及预期移植前的时间较短。我们认为,其它的障碍还有临床医生对矮身高影响的认识,以及缺乏治疗CRI儿童矮身高的紧迫感,因为临床医生和家庭可能认为这不是重要的问题,不值得立即和积极的干涉治疗。认为生长主要是内分泌的问题、感觉开始GH治疗的复杂性、以及不了解CKD病人GH治疗的评价和实施过程指南可能也阻碍了GH的应用。 如上所述,因GH的价格和偿付不起,某些治疗中心不愿对CKD病人开始GH治疗。除GH治疗的直接成本(例如药物和训练费用)外,也还有一些间接的成本费用,例如不利事件的出现及其治疗处理、以及治疗的心理和家庭负担。这些费用不太容易计算,在不同的病人可能有很大的不同。另一方面,不能用美元的多少来确定GH治疗的临床益处,社会的和心理学益处,以及对发病率和死亡率的正向作用难以量化。不过,GH治疗的费用-效益仍然是需要继续研究的方面。评价与治疗CRI儿童生长不足的程序 为了满足清晰的临床指南的需要,提出CRI儿童生长不足评价与治疗的程序,图3。这些建议是根据对对该人群GH治疗的安全性和有效性的临床研究,对有关的GH和CRI指南的评估,以及共识讨论会参加者的专家经验而得出。在当前,关于GH治疗对CRI儿童非生长方面的益处的资料有限,例如社会心理和QOL的益处,骨发育、神经发育、心血管的益处,因此,未在这个程序中提出。 我们建议所应治疗的人群包括,临床确诊的CRI(GFR小于75 ml/min/1.73 m2体表面积)和显著生长不足(身高SDS 小于–1.88 身高速度SDS 小于2.00)的病人。在gh治疗前,必须适当治疗处理生长不良的并存因素,例如代谢性酸中毒、营养不良、失盐、rod和甲状腺机能减退。在这些儿童,这些异常的治疗不可能完全修正生长异常,而是保证接受gh治疗病人有最佳生长反应所必需的。对有活性的恶性肿瘤病人以gh治疗为处置不当,因此对于恶性肿瘤风险增加的病人应小心应用。 只要影响生长的代谢和营养因素得到处理(例如,经过3-6个月的期间),即可对病人进行GH治疗的评价。在治疗前应评价身高SDS、身高速度SDS、绝对身高速度、发身等级和骨龄,以证实病人是否适合GH治疗,并能用于治疗期间准确的生长监测。也要完成基线髋和膝部X线照相、眼底检查、血液化学指标、PTH水平和甲状腺功能检查,来辅助监测罕见的事件,如股骨骨骺滑脱、葡萄糖不耐受和良性ICH。 在治疗前的综合性检查后,可以皮下注射0.05mg/kg/day(0.35 mg/kg/周,或 28 IU/m2/周)的剂量开始GH治疗。在GH治疗的全程,必须有规律地对病人进行监测,根据体重的增长修正剂量,监视不利事件和可能导致不良生长的并发因素。建议每3-4个月进行一次临床检查,评价身高、体重(及GH剂量修正)、头围(3岁以下)、青春期成熟度、营养状态、眼底检查、血浆化学检查和PTH测定,应每年监测骨龄,如果有髋部和腿部疼痛也要同时进行髋和膝X线照相检查。 对证实生长反应不适当的病人可能需要根据体重调整GH剂量,治疗不良生长的营养或代谢的并发因素,并估价病人对治疗的顺从性。对于修正了这些问题但仍然生长不良的病人可能需要与儿科内分泌医生会诊,进一步估价生长不适当的其它可能病因。 最后,我们建议,在骨骺融合或病人达到了身高目标(父母身高中位数或年龄的50th百分位数)时应当停止治疗。在有活动期肿瘤、股骨骨骺滑脱、良性颅内高血压、严重甲状旁腺功能亢进(CKD第5期:PTH >900 pg/ml和早期较低数值)、不顺从治疗,或在肾移植时至少应暂时停止治疗。我们建议在停止GH治疗后应继续监测病人生长,因为如果身高速度下降和解决了停止治疗的病因后,应当重新开始GH治疗。概要 总之,CRI儿童的生长不足仍然是重要的临床问题,生长学评价应是肾脏病学医疗处理的常规部分。在这一人群的生长不足通常是多因素的,可能反映了GH-IGF-I轴重大扰乱,并可能同时存在营养的和代谢的异常,所有这些都必须适当的治疗处理以改善生长。虽然对生长受到损害的CRI儿童,GH治疗的安全性和有效性已在许多临床研究得到证实,但是,目前GH治疗在这一人群的应用仍然意外地很少。GH应用的障碍包括缺乏清晰的开始和监测GH治疗的临床医生指南和治疗病人的身高目标。我们提出了评价和治疗CRI儿童生长不足的程序,其目的就是为了适应这一重要的需求。
近年来,性早熟的孩子越来越多。小学3-4年级女孩乳房发育或来月经,男孩长小胡子、变声音的情况很常见,甚至有幼儿园的孩子来月经的。有家长说:性早熟使孩子过早地结束童年,还是一个孩子就要面对处理成人的事。多数家长在孩子发育前不关注孩子的发育,他们根据自己的经历,总觉得孩子小,发育与他们无关,压根就没有想到孩子会发育。直到某一天,给孩子洗澡时发现女儿乳房长大了,或是儿子声音变了,大吃一惊,心里很紧张,甚至很恐惧,这才急急忙忙带孩子到医院检查。随着医疗技术的发展,目前已经有很好的方法控制治疗性早熟,但毕竟要用药物治疗,需要费用,家长也总会有这样或那样的担心,预防性早熟应当是第一位的事。性早熟的原因很多,但大多数孩子的性早熟是特发性中枢性性早熟,也就是说没有特定的疾病,只是第二性征提前发育,即成人的正常性发育提前。近年来对发育提前的现象有很多观察与研究,这些资料表明,营养与性早熟有密切关系。动物性食物吃得过多,也就是说荤食过多,可以促使性早熟。动物性食物含蛋白质多,蛋白质进入动物体内被消化成氨基酸。氨基酸过多,可以启动发育。用富含氨基酸的饲料喂养动物,动物长得快,成熟得早,人类也是如此。另一方面,现在人们吃的动物多数是人工饲养,为了促使动物快速生长,饲料中往往添加激素,人类过多吃这些动物性食物,会摄入过量的激素,促使发育提前。微量元素锌可以增进食欲,同时也有促进发育的作用。一些营养性滋补品如:鸡胚、花粉、动物初乳、蜂王浆等,性腺激素、促性腺素激素含量比较高,如长期服用,可促使发育提前。近二十年来,我接诊了大量性早熟的孩子,他们绝大多数喜吃荤食。他们的父母、爷爷奶奶总想让孩子营养好一些,在他们的理念中,鸡、鱼、肉、蛋、奶、虾、蟹、鳖、黄鳝、鸡汤、鱼汤、骨头汤等荤食营养好,于是从小让孩子多吃荤食,久而久之,孩子养成吃荤食的嗜好,他们无荤不餐,一斤虾或是一碗红烧排骨,一顿轻轻松松就吃掉了;渴了不喝水,奶当茶;不吃蔬菜,家长硬塞孩子吃,也只是吃一点点意思意思……。不少家长听邻居、朋友、同事说某种食品营养好,宁肯自己省吃俭用,不管孩子需要不需要,都要买给孩子吃,随意补锌或吃滋补品的情况很普遍。家长看到孩子长得快,长得胖,心里很开心,殊不知第二性征发育在悄悄地进行着。孩子在生长发育过程中需要丰富足够的营养,但应当合理,营养够了就可以了,荤食过多或偏食对健康都不利。荤素搭配,多样化平衡营养才是真正的营养好!有关多样化平衡营养将在以后的文章中介绍。
由于科普知识的普及,现在很多家长已经大致知道,性早熟影响成年身高。性早熟不仅影响身高,对孩子的心理也有很多影响,也给孩子的护理增添很多麻烦。孩子进入第二性征发育期,身高增长加速,一般情况下一年能长8-10厘米(有的孩子长不到这么快),与此同时,骨骼生长也加速。医学上用左手腕的骨骼发育状态来表示骨骼发育的年龄,正常情况下,骨龄和实际年龄是一致的,一岁年龄长一岁骨龄。在第二性征发育期,身高增长加速,由于雌激素的作用,骨龄增长更快,一岁年龄能长2-3岁骨龄,使骨骺提前闭合,生长提前结束。长得早结束得早,由于生长时间不足,成年身高反而不高。孩子进入青春发育期,常有心理变化,情绪往往不稳定。容易烦躁,好发脾气,注意力容易分散,喜欢异性,喜欢看爱情电视、小说等,有的孩子学习成绩下降。由于身体没有发育成熟,月经间隔时间及持续时间往往不稳定,有时长有时短,月经量可多可少,孩子小,处理这类事情负担大。近二十多年来,已有药物控制治疗性早熟,效果很好。但要在发育的早期就开始,才能取得好的效果。目前,控制治疗性早熟的药物有中药和西药(打针)。中药是口服的,使用方便,费用低。在发育的早期用,能控制发育,推迟发育期,但如果已经是发育的中晚期,效果不好。西药是针剂,通常一个月一针。不仅能有效地控制发育,也能控制骨龄的快速发展,延长生长时期,赢得长身高需要的时间,改善成年身高,但也不能治疗太晚。目前主张女孩骨龄在11.5岁之前、男孩骨龄在12.5岁之前开始治疗。第二性征发育、快速生长期也就两三年的时间,如果错过这个时期,治疗效果不好。这就需要家长关注孩子的发育,孩子一开始发育,就要请专科医生看,而且需要连续观察。二十年来,在我接诊的孩子中,经常遇到下面的情况。有的家长在女孩已经来月经、男孩变声好一段时间后才带孩子来看。这时候孩子的骨龄大了,身高增长的空间有限,用药可以控制发育,但对改善成年身高的作用不好。有的家长和孩子听说骨骺已经闭合或是接近闭合,不能再长高或是生长空间很有限时非常遗憾,甚至当场流泪。有的家长发现孩子乳房发育,也及时带孩子来看了。检查后,医生告诉家长,孩子刚刚开始发育,暂时不用药,注意观察。家长以为没事了,没再注意,过了一年,发现孩子的乳房已经接近成熟,一年的时间骨龄长了2-3岁。女孩第二性征发育通常最早是乳房开始长大。女孩乳房发育家长容易发现,多数孩子乳房发育初期感觉到乳房痛,会主动向家长表述,因此女孩发育容易早发现一些。男孩第二性征发育最早是睾丸开始长大。多数家长不注意男孩的睾丸发育,往往在孩子长小胡子、变声音后才想到孩子可能发育了,实际上这个时候孩子已经发育一个时期了。男孩性早熟往往发现的比较晚。性早熟控制治疗开始的早、时间足够长,延迟发育、改善成年身高的效果好。近年来,第二性征发育有普遍提前趋势,家长要予以关注,并且要连续观察,及时带孩子就诊,避免失去控制治疗机会。不要让花儿开得太早,让孩子充分享受快乐的童年,健康地成长!